220 Studi Scientifici sul Legame tra Vaccini e Autismo: Una Rassegna Critica

Questa rassegna critica raccoglie 220 studi scientifici che esplorano il possibile legame tra vaccini e autismo. Tradotta e redatta da Corrado Cianchino PhD e Salvatore Calleri , l'articolo offre una panoramica documentata e indipendente su un tema di grande rilevanza pubblica . Leggi per approfondire con dati e ricerche internazionali .

Questa rassegna critica raccoglie 220 studi scientifici che esplorano il possibile legame tra vaccini e autismo. Offre una panoramica documentata e indipendente con dati e ricerche internazionali. 

Traduzione e stesura: Corrado Cianchino PhD e Salvatore Calleri NatMed.

La ricerca convenzionale ha scoperto che i vaccini e i loro ingredienti possono causare condizioni mediche sottostanti comunemente osservate da medici e ricercatori specializzati nei bambini con diagnosi di autismo. Queste condizioni includono danni gastrointestinali, compromissione del sistema immunitario, infezioni croniche, disturbi mitocondriali, malattie autoimmuni, regressione neurologica, attivazione delle cellule gliali, disregolazione della secrezione di interleuchina-6, infiammazione cerebrale, perdita dell'integrità della barriera emato-encefalica, disfunzione sinaptica, disfunzione delle cellule dendritiche, avvelenamento da mercurio, tossicità da alluminio, attivazione e alterazione genica, deplezione del glutatione, alterazione della metilazione, stress ossidativo, alterazione della regolazione della tioredossina, carenze minerali, compromissione del sistema degli oppioidi, disfunzione endocrina, apoptosi cellulare e altri disturbi.

1. Aumento del rischio di compromissione neurologica dello sviluppo dopo un'elevata esposizione al vaccino contenente timerosal nel primo mese di vita .

Divisione di epidemiologia e sorveglianza, Sezione per la sicurezza e lo sviluppo dei vaccini, Programma nazionale di immunizzazione, Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie. 1999.

Thomas M. Verstraeten, Robert Davis, David Gu, Frank DeStefano

Contesto: è aumentata la preoccupazione per la presenza del conservante timerosal, contenente etilmercurio, nei vaccini. Abbiamo valutato il rischio di compromissione neurologica e renale associato alla precedente esposizione al vaccino contenente timerosal utilizzando i dati automatizzati del Vaccine Safety Data Link (VSD). Il VSD è un ampio database interconnesso di quattro organizzazioni sanitarie di Washington, Oregon e California, contenente dati su vaccinazioni, visite mediche e dati demografici di oltre 400.000 neonati nati tra il '91 e il '97.

Metodi: Abbiamo categorizzato l'esposizione cumulativa all'etilmercurio derivante da vaccini contenenti Thimerosal dopo un mese di vita e valutato il rischio successivo di disturbi neurologici degenerativi e dello sviluppo e di disturbi renali prima dei sei anni. Abbiamo applicato modelli di rischio proporzionale aggiustando per HMO, anno di nascita e sesso, escludendo i neonati prematuri.

Risultati: Abbiamo identificato 286 bambini con disturbi neurologici degenerativi e 3702 con disturbi dello sviluppo, e 310 con disturbi renali. Il rischio relativo (RR) di sviluppare un disturbo dello sviluppo neurologico era 1,8 (intervalli di confidenza al 95% [CI] = 1,1-2,8) confrontando il gruppo con la più alta esposizione a 1 mese di età (dose cumulativa > 25 ug) con il gruppo non esposto. All'interno di questo gruppo abbiamo anche riscontrato un rischio elevato per i seguenti disturbi: autismo (RR 7,6, 95% Cl = 1,8-31,5) , disturbi del sonno non organici (RR 5,0, 95% Cl = 1,615,9) e disturbi del linguaggio (RR 2,1, 95% (1=1,1-4,0). Per il gruppo con disturbi neurologici degenerativi e renali non abbiamo riscontrato un aumento significativo del rischio o una diminuzione del rischio.

Conclusione: questa analisi suggerisce che un'elevata esposizione all'etilmercurio da vaccini contenenti timerosal nel primo mese di vita aumenta il rischio di successivo sviluppo di compromissione dello sviluppo neurologico , ma non di compromissione neurologica degenerativa o renale. Sono necessari ulteriori studi di conferma.

2. Studio comparativo pilota sulla salute dei bambini statunitensi di età compresa tra 6 e 12 anni, vaccinati e non vaccinati

J Transl Sci 3: DOI: 10.15761/JTS.1000186, 24 aprile 2017

Anthony R Mawson, Azad R Bhuiyan, Brian D Ray, Binu Jacob

Dipartimento di Epidemiologia e Biostatistica, Facoltà di Sanità Pubblica, Jackson

Università statale, Jackson, MS 39213, USA

National Home Education Research Institute, PO Box 13939, Salem, OR 97309, USA

Astratto

Le vaccinazioni hanno prevenuto milioni di malattie infettive, ricoveri ospedalieri e decessi tra i bambini statunitensi, ma gli esiti a lungo termine del programma vaccinale rimangono incerti. L'Istituto di Medicina degli Stati Uniti ha raccomandato studi per affrontare questo quesito. Questo studio mirava a 1) confrontare bambini vaccinati e non vaccinati su un'ampia gamma di esiti di salute e 2) determinare se un'eventuale associazione tra vaccinazione e disturbi del neurosviluppo (NDD) rimanesse significativa dopo l'aggiustamento per altri fattori misurati. È stato condotto uno studio trasversale su madri di bambini istruiti a casa in collaborazione con organizzazioni di homeschooling in quattro stati degli Stati Uniti: Florida, Louisiana, Mississippi e Oregon. Alle madri è stato chiesto di compilare un questionario online anonimo sui loro figli biologici di età compresa tra 6 e 12 anni, in merito a fattori correlati alla gravidanza, alla storia della nascita, alle vaccinazioni, alle malattie diagnosticate dal medico, ai farmaci utilizzati e ai servizi sanitari. La NDD, una misura diagnostica derivata, è stata definita come la presenza di una o più delle seguenti tre diagnosi strettamente correlate: disturbo dell'apprendimento, disturbo da deficit di attenzione e iperattività e disturbo dello spettro autistico. È stato ottenuto un campione di convenienza di 666 bambini, di cui 261 (39%) non vaccinati. I bambini vaccinati avevano meno probabilità rispetto ai non vaccinati di ricevere una diagnosi di varicella e pertosse, ma più probabilità di ricevere una diagnosi di polmonite, otite media, allergie e NDD. Dopo l'aggiustamento, vaccinazione, sesso maschile e parto pretermine sono rimasti significativamente associati alla NDD. Tuttavia, in un modello finale aggiustato con interazione, la vaccinazione, ma non il parto pretermine, è rimasta associata alla NDD, mentre l'interazione tra parto pretermine e vaccinazione è stata associata a una probabilità di NDD aumentata di 6,6 volte (IC al 95%: 2,8, 15,5). In conclusione, è stato riscontrato che i bambini vaccinati che seguono l'istruzione parentale presentavano un tasso più elevato di allergie e NDD rispetto ai bambini non vaccinati che seguono l'istruzione parentale. Sebbene la vaccinazione sia rimasta significativamente associata alla NDD dopo aver tenuto conto di altri fattori, la nascita pretermine associata alla vaccinazione è stata associata a un apparente aumento sinergico delle probabilità di NDD. Sono necessarie ulteriori ricerche che coinvolgano campioni più ampi e indipendenti e con modelli di ricerca più efficaci per verificare e comprendere questi risultati inattesi e ottimizzare l'impatto dei vaccini sulla salute dei bambini.

Esercizi:

« NDD, una misura diagnostica derivata, è stata definita come la presenza di una o più delle seguenti tre diagnosi strettamente correlate: disturbo dell'apprendimento, disturbo da deficit di attenzione e iperattività e disturbo dello spettro autistico. «

«Malattia cronica

I bambini vaccinati avevano una probabilità significativamente maggiore rispetto ai non vaccinati di ricevere una diagnosi di: rinite allergica (10,4% vs. 0,4%, p <0,001; OR 30,1, 95% CI: 4,1, 219,3), altre allergie (22,2% vs. 6,9%, p <0,001;

OR 3,9, 95% CI: 2,3, 6,6), eczema/dermatite atopica (9,5% vs. 3,6%, p = 0,035; OR 2,9, 95% CI: 1,4, 6,1), un disturbo dell'apprendimento (5,7% vs. 1,2%, p = 0,003; OR

5,2, 95% CI: 1,6, 17,4), ADHD (4,7% vs. 1,0%, p = 0,013; OR 4,2, 95% CI: 1,2, 14,5), ASD (4,7% vs. 1,0%, p = 0,013; OR 4,2, 95% CI: 1,2, 14,5) , qualsiasi disturbo neuroevolutivo (ad esempio, disabilità di apprendimento, ADHD o ASD) (10,5% vs.

3,1%, p <0,001; OR 3,7, 95% CI: 1,7, 7,9) e qualsiasi malattia cronica (44,0% vs.

25,0%, p <0,001; OR 2,4, IC 95%: 1,7, 3,3).»

3. Vaccinazione contro l'epatite B nei neonati maschi e diagnosi di autismo, NHIS 1997-

J Toxicol Environ Health A. 2010;73(24):1665-77. doi:

10.1080/15287394.2010.519317.

Gallagher CM, Goodman MS.

Astratto

La vaccinazione universale contro l'epatite B è stata raccomandata per i neonati negli Stati Uniti nel 1991; tuttavia, i risultati sulla sicurezza sono contrastanti. È stata determinata l'associazione tra la vaccinazione contro l'epatite B nei neonati maschi e la segnalazione da parte dei genitori di diagnosi di autismo. Questo studio trasversale ha utilizzato campioni di probabilità ponderata ottenuti dai set di dati del National Health Interview Survey 1997-2002. Lo stato vaccinale è stato determinato dal registro vaccinale. È stata utilizzata la regressione logistica per stimare la probabilità di diagnosi di autismo associata all'epatite B neonatale.

vaccinazione tra i ragazzi di età compresa tra 3 e 17 anni, nati prima del 1999, aggiustato per razza, istruzione materna e nucleo familiare con entrambi i genitori. I ragazzi vaccinati da neonati avevano una probabilità tre volte maggiore di diagnosi di autismo rispetto ai ragazzi mai vaccinati o vaccinati dopo il primo mese di vita. I ragazzi bianchi non ispanici avevano il 64% di probabilità in meno di avere una diagnosi di autismo rispetto ai ragazzi non bianchi. I risultati suggeriscono che i neonati maschi statunitensi vaccinati con il vaccino contro l'epatite B prima del 1999 (dal registro vaccinale) avevano un rischio tre volte maggiore di diagnosi di autismo segnalata dai genitori rispetto ai ragazzi non vaccinati da neonati nello stesso periodo di tempo. I ragazzi non bianchi presentavano un rischio maggiore.

4. Associazioni tra l'esposizione prenatale e nella prima infanzia al mercurio e i comportamenti autistici all'età di 5 anni: lo studio Mothers and Children's Environmental Health (MOCEH)

Scienza dell'ambiente totale

Volumi 605–606, 15 dicembre 2017, pagine 251-257

JiaRyua. , Eun-HeeHaa, Boong-NyunKimb, MinaHac, YanghoKimd,

Hyesook Parke, Yun-Chul Hongf, Kyoung-Nam Kim

Dipartimento di Medicina del Lavoro e Ambientale, Facoltà di Medicina, Ewha Womans University, Seul, Repubblica di Corea

Divisione di psichiatria infantile e adolescenziale, Dipartimento di psichiatria e Istituto di medicina comportamentale umana, Facoltà di medicina, Università nazionale di Seul, Seul, Repubblica di Corea

Dipartimento di Medicina Preventiva, Facoltà di Medicina, Università Dankook, Cheonan, Repubblica di Corea

Dipartimento di medicina del lavoro e ambientale, Ospedale universitario di Ulsan, Facoltà di medicina dell'Università di Ulsan, Ulsan, Repubblica di Corea

Dipartimento di Medicina Preventiva, Facoltà di Medicina, Ewha Womans University, Seul, Repubblica di Corea

Dipartimento di Medicina Preventiva, Facoltà di Medicina dell'Università Nazionale di Seul, Seul, Repubblica di Corea

Istituto di sanità pubblica e servizio medico, Ospedale universitario nazionale di Seul, Seul, Repubblica di Corea

Ricevuto il 26 aprile 2017, revisionato il 24 giugno 2017, accettato il 26 giugno 2017, disponibile online il 28 giugno 2017.

Astratto

Sfondo

Sebbene il mercurio sia una neurotossina accertata, solo pochi studi longitudinali hanno indagato l'associazione tra l'esposizione al mercurio durante la gravidanza e la prima infanzia e i comportamenti autistici.

Metodi

Abbiamo condotto uno studio di coorte longitudinale utilizzando una coorte di nascita prospettica in corso, iniziata nel 2006, in cui i livelli di mercurio nel sangue sono stati misurati all'inizio e alla fine della gravidanza; nel sangue del cordone ombelicale; e a 2 e 3 anni di età. Abbiamo analizzato 458 coppie madre-bambino. I comportamenti autistici sono stati valutati utilizzando la Social Responsiveness Scale (SRS) a 5 anni di età. Come outcome sono stati utilizzati sia i T-score continui della SRS sia i T-score dicotomizzati da un punteggio ≥ 60 o < 60.

Risultati

La media geometrica delle concentrazioni di mercurio nel sangue del cordone ombelicale era di 5,52 μg/L. Nei modelli aggiustati, si è verificato un raddoppio dei livelli di mercurio nel sangue a fine gravidanza (β = 1,84, intervallo di confidenza [CI] al 95%: 0,39, 3,29), nel sangue del cordone ombelicale (β = 2,24, IC al 95%: 0,22, 4,27) e a 2 anni (β = 2,12, IC al 95%: 0,54, 3,70) e 3 anni (β = 2,80, 95%

L'età media (IC: 0,89, 4,72) era positivamente associata ai punteggi T dell'SRS. Quando i punteggi T dell'SRS sono stati dicotomizzati, abbiamo osservato associazioni positive con i livelli di mercurio a fine gravidanza (rischio relativo [RR] = 1,31, IC 95%: 1,08, 1,60) e nel sangue del cordone ombelicale (RR = 1,28, IC 95%: 1,01, 1,63).

Conclusione

Abbiamo scoperto che i livelli di mercurio nel sangue durante la tarda gravidanza e la prima infanzia erano associati a comportamenti autistici più frequenti nei bambini di 5 anni. Si raccomandano ulteriori studi sugli effetti a lungo termine dell'esposizione al mercurio.

5. L'associazione tra livelli di mercurio e disturbi dello spettro autistico: una revisione sistematica e una meta-analisi

Rivista di oligoelementi in medicina e biologia

Volume 44, dicembre 2017, pagine 289-297

Tina Jafari, Noushin Rostampour, Aziz A.Fallah, Afshin Hesamia

Centro di ricerca in biochimica clinica, Università di medicina di Shahrekord

Scienze, Sharhekord, Iran

Dipartimento di Biochimica e Nutrizione, Facoltà di Medicina, Shahrekord

Università delle Scienze Mediche, Shahrekord, Iran

Dipartimento di Medicina Interna, Università di Scienze Mediche di Shahrekord, Shahrekord, Iran

Dipartimento di igiene alimentare e controllo qualità, Facoltà di medicina veterinaria, Università di Shahrekord, Shahrekord 34141, Iran

Astratto

Contesto e obiettivi

La relazione tra mercurio e disturbi dello spettro autistico (ASD) è sempre stata oggetto di controversia tra i ricercatori. Questo studio mirava a valutare la relazione tra ASD e livelli di mercurio nei capelli, nelle urine, nel sangue, nei globuli rossi (RBC) e nel cervello attraverso una meta-analisi.

Metodi

Fino a giugno 2017 è stata condotta una ricerca sistematica in diversi database, tra cui PubMed, ISI Web of Science, Cochrane Register of Controlled Trials, Google Scholar, Scopus e MagIran. Sono stati identificati studi caso-controllo che valutavano la concentrazione di mercurio totale in diversi tessuti di pazienti con ASD e li confrontavano con soggetti sani (gruppo di controllo). I dati necessari sono stati estratti e un modello a effetti casuali è stato utilizzato per calcolare l'effetto complessivo e il relativo intervallo di confidenza (IC) al 95% a partire dalle dimensioni dell'effetto.

Risultati

Sono stati identificati 44 studi che soddisfacevano i criteri necessari per la metanalisi. Il livello di mercurio nel sangue intero (Hedges = 0,43, IC 95%: 0,12, 0,74, P = 0,007), nei globuli rossi (Hedges = 1,61, IC 95%: 0,83, 2,38, P < 0,001) e nel cervello (0,61 ng/g, IC 95%, 0,02, 1,19, P = 0,043) era significativamente più alto nei pazienti con ASD rispetto ai soggetti sani, mentre il livello di mercurio nei capelli (−0,14 mg/g, IC 95%: −0,28, −0,01, P = 0,039) era significativamente più basso nei pazienti con ASD rispetto ai soggetti sani. Il livello di mercurio nelle urine non era significativamente diverso tra i pazienti con ASD e i soggetti sani (0,51 mg/g di creatinina, 95% CI: −0,14, 1,16, P = 0,121).

Conclusioni

I risultati dell'attuale meta-analisi hanno rivelato che il mercurio è un importante fattore causale nell'eziologia dei disturbi dello spettro autistico. Sembra che i meccanismi di detossificazione ed escrezione siano compromessi nei pazienti con disturbi dello spettro autistico, il che porta all'accumulo di mercurio nell'organismo. Ulteriori studi futuri sui livelli di mercurio nei diversi tessuti dei pazienti con disturbi dello spettro autistico dovrebbero essere condotti.

        6.   La relazione tra il livello di rame, piombo, mercurio e autismo Disturbi: una meta-analisi

Autori Jafari Mohammadabadi H, Rahmatian A, Sayehmiri F, Rafiei M

Pubblicato il 21 settembre 2020 Volume 2020:11 Pagine 369—378

1Facoltà di Medicina, Università di Scienze Mediche di Shiraz, Shiraz, Fars, Iran;

2Facoltà di Medicina, Università di Scienze Mediche di Ilam, Ilam, Iran; 3Comitato di Ricerca Studentesca, Facoltà di Medicina, Università di Scienze Mediche Shahid Beheshti, Teheran, Iran;

4Dipartimento di Biostatistica ed Epidemiologia, Università di Scienze Mediche di Arak, Arak, Iran

Contesto e obiettivi: esiste la probabilità di una possibile relazione tra le concentrazioni di rame, piombo e mercurio e l'autismo. La presente revisione è stata condotta per determinare la relazione tra le concentrazioni di questi elementi e l'autismo mediante meta-analisi.

Metodi: In questo studio, consultando i database Scopus, PubMed e Science Direct, sono stati raccolti 18 articoli pubblicati in diversi paesi dal 1982 al 2019. L'eterogeneità degli studi è stata analizzata utilizzando l'indice I2. I dati sono stati analizzati utilizzando i software R e STATA.

Risultati: In questi 18 studi sono stati esaminati 1797 pazienti (981 casi e 816 controlli) di età compresa tra 2 e 16 anni. È stata valutata la concentrazione dei campioni (sangue, capelli e unghie) sia per i gruppi di casi che per quelli di controllo. Non c'era alcuna relazione significativa tra concentrazione di rame e autismo (SMD (95% CI): 0,02 (− 1,16, 1,20); I2=97,7%; P=0,972); c'era una relazione significativa tra concentrazione di mercurio e autismo (SMD (95% CI): 1,96 (0,56, 3,35); I2=98,6%; P=0,006); c'era anche una relazione significativa tra concentrazione di piombo e autismo (SMD (95% CI): 2,81 (1,64, 3,98); I2=97,8%; P=0,000).

Conclusione: esiste, tuttavia, una relazione significativa tra concentrazione di mercurio e autismo. Pertanto, la concentrazione di mercurio può essere considerata una causa patogena (che causa la malattia) dell'autismo .

7. Il presunto ruolo del mercurio ambientale nella patogenesi e nella fisiopatologia dei disturbi dello spettro autistico e dei sottotipi

Neurobiologia molecolare, prima pubblicazione online: 22 luglio 2017

G. Morris, K. Puri, RE Frye, M. Maes

1.Tir Na NogLlanelliUK

2.Dipartimento di Medicina, Hammersmith Hospital Imperial College London,

Londra, Regno Unito

3.Divisione di Neurologia dell'infanzia e dell'adolescenza e Istituto di apprendimento infantile,

Dipartimento di PediatriaUniversità del Texas, Austin, USA

4.Dipartimento di Psichiatria, Università Chulalongkorn di Bangkok, Thailandia

Astratto

L'esposizione a forme organiche di mercurio ha la capacità teorica di generare una serie di anomalie immunitarie associate allo stress nitrossidativo cronico osservato nei bambini con disturbo dello spettro autistico (ASD). L'articolo discute i possibili meccanismi che spiegano gli effetti neurotossici del mercurio e le possibili associazioni tra l'esposizione al mercurio e i sottotipi di ASD. Il mercurio ambientale è neurotossico a dosi ben al di sotto degli attuali livelli di riferimento considerati sicuri, con prove di neurotossicità nei bambini esposti a fonti ambientali, tra cui il consumo di pesce e vaccini contenenti etilmercurio. I possibili meccanismi neurotossici del mercurio includono effetti diretti su gruppi sulfidrilici, periciti e cellule endoteliali cerebrali, accumulo all'interno degli astrociti, attivazione della microglia, induzione di stress ossidativo cronico, attivazione di vie immuno-infiammatorie e compromissione del funzionamento mitocondriale. I fattori (epi)genetici che possono aumentare la suscettibilità agli effetti tossici del mercurio nei DSA includono: una maggiore propensione dei maschi agli effetti neurotossici a lungo termine dell'esposizione postnatale e polimorfismi genetici nelle glutatione transferasi e in altri geni correlati al glutatione, nonché nelle selenoproteine. Inoltre, le risposte immunitarie e infiammatorie alle immunizzazioni con adiuvanti contenenti mercurio sono fortemente influenzate dai polimorfismi nella regione dell'antigene leucocitario umano (HLA) e dai geni che codificano per proteine ​​effettrici come citochine e recettori di riconoscimento di pattern. Alcuni studi epidemiologici che indagano una possibile relazione tra elevata esposizione ambientale al metilmercurio e compromissione dello sviluppo neurologico hanno riportato un effetto dose-dipendente positivo. Studi retrospettivi, d'altra parte, non hanno riportato alcuna relazione tra una serie di vaccini contenenti etilmercurio e neuropatologia cronica o DSA. Sulla base di questi risultati, sosteniamo che siano necessarie ricerche più rilevanti dal punto di vista clinico per valutare se il mercurio ambientale sia associato a DSA o a sottotipi di DSA. Vengono discusse raccomandazioni specifiche per la ricerca futura.

8. Una serie di casi di bambini con apparenti encefalopatie tossiche da mercurio che si manifestano con sintomi clinici di disturbi autistici regressivi

J Toxicol Environ Health A. 2007 15 maggio;70(10):837-51. doi:

10.1080/15287390701212141.

David A Geier 1 , Mark R Geier

PMID: 17454560 DOI: 10.1080/15287390701212141

Astratto

Compromissioni nelle relazioni sociali e nella comunicazione, comportamenti ripetitivi e schemi motori anomali stereotipati caratterizzano i disturbi dello spettro autistico (ASD). È chiaro che, sebbene i fattori genetici siano importanti per la patogenesi degli ASD, l'esposizione al mercurio può indurre disfunzioni immunitarie, sensoriali, neurologiche, motorie e comportamentali simili ai tratti che definiscono o sono associati agli ASD. Il presente studio è stato approvato dall'Institutional Review Board dell'Institute for Chronic Illnesses (Office for Human Research Protections, Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti, numero IRB IRB00005375). Viene discussa una serie di casi di nove pazienti che si sono presentati ai Genetic Centers of America per una valutazione genetica/dello sviluppo. Otto dei nove pazienti (un paziente è stato trovato affetto da ASD dovuto alla sindrome di Rett) (a) presentavano ASD regressivi; (b) presentavano livelli elevati di androgeni; (c) escrevano quantità significative di mercurio dopo la stimolazione chelante; (d) presentavano evidenze biochimiche di una ridotta funzionalità nelle vie del glutatione; (e) non presentavano alcuna significativa esposizione nota al mercurio, fatta eccezione per i vaccini contenenti timerosal/preparati di immunoglobuline Rho(D); e (f) erano state escluse cause alternative per i loro DSA regressivi. È stata riscontrata una significativa relazione dose-risposta tra la gravità dei DSA regressivi osservati e la dose totale di mercurio ricevuta dai bambini dai vaccini contenenti timerosal/preparati di immunoglobuline Rho(D). Sulla base delle diagnosi differenziali, 8 dei 9 pazienti esaminati sono stati esposti a mercurio significativo da preparati biologici/vaccinati contenenti timerosal durante il periodo di sviluppo fetale/infantile e, successivamente, tra i 12 e i 24 mesi di età, questi bambini, precedentemente in via di sviluppo normale, hanno sofferto di encefalopatie tossiche da mercurio che si sono manifestate con sintomi clinici compatibili con DSA regressivi. Le prove di intossicazione da mercurio dovrebbero essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale in quanto contribuiscono ad alcuni disturbi dello spettro autistico regressivi.

9. Associazione tra autismo e metalli tossici: una revisione sistematica degli studi caso-controllo

Pharmacol Biochem Behav. 2022 gennaio;212:173313.

doi: 10.1016/j.pbb.2021.173313. Epub 2021 9 dicembre.

Cecilia N Amadi 1 , Chinna N Orish 2 , Chiara Frazzoli 3 , Orish E Orisakwe 4

1. Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Tossicologia, Facoltà di

Farmacia, Università di Port Harcourt, PMB, 5323 Port Harcourt, Choba, Nigeria.

• Dipartimento di Anatomia, Facoltà di Scienze Mediche di Base, Facoltà di Scienze della Salute, Università di Port Harcourt, PMB, 5323 Port Harcourt, Choba, Nigeria.
  • Department for Cardiovascular, Dysmetabolic and Aging Diseases, Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italy.
  • Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Tossicologia, Facoltà di

Farmacia, Università di Port Harcourt, PMB, 5323 Port Harcourt, Choba, Nigeria; Centro africano di eccellenza per la salute pubblica e la ricerca tossicologica (ACEPUTOR), Università di Port Harcourt, PMB, 5323 Port Harcourt, Choba, Nigeria.

Astratto

Negli ultimi tempi, fattori ambientali sono stati associati all'eziologia del disturbo dello spettro autistico (ASD). Il coinvolgimento di metalli tossici nella generazione di specie reattive dell'ossigeno e i loro effetti epigenetici sono stati implicati nell'ASD. Questa revisione sistematica esamina l'associazione tra metalli tossici e autismo nei bambini. È stata condotta una ricerca sistematica della letteratura in banche dati scientifiche come PubMed, Google Scholar e Scopus. Sono stati identificati studi caso-controllo che hanno valutato i livelli di metalli tossici in diversi tessuti di bambini con ASD e li hanno confrontati con bambini sani (gruppo di controllo). La scala di Newcastle-Ottawa è stata utilizzata per valutare il rischio di bias degli studi inclusi. Sei studi caso-controllo con 425 soggetti in studio hanno soddisfatto i nostri criteri di inclusione. Quattro studi hanno evidenziato livelli più elevati di As, Pb, Hg, Cd, Al, Sn, Sb, Ba, TI, W e Zr nel sangue intero, nei globuli rossi e nei campioni di capelli di bambini con autismo rispetto al gruppo di controllo, suggerendo una maggiore esposizione a metalli tossici (immediata e a lungo termine). Tre studi hanno identificato concentrazioni significativamente più elevate di Cd, Pb e Hg nelle urine e nei campioni di capelli di bambini autistici rispetto al gruppo di controllo, suggerendo una ridotta escrezione e un possibile elevato carico corporeo di questi metalli. I risultati di questa revisione dimostrano che alti livelli di metalli tossici sono associati ai disturbi dello spettro autistico (ASD), pertanto è necessaria una terapia intensiva per ridurre il carico corporeo di questi metalli nei bambini con ASD come principale strategia terapeutica.

10. Analisi degli oligoelementi del sangue intero e delle urine nei bambini con disturbi dello spettro autistico e comportamenti autistici

Biol Trace Elem Res. 2023 febbraio;201(2):627-635. doi: 10.1007/s12011-022-03197-4. Epub 2022 marzo 19.

Gang Zhao 1 2, Si-Jin Liu 3, Xin-Yu Gan 4 5, Jun-Ru Li 3, Xiao-Xue Wu 

3, Si-Yan Liu 3, Yi-Si Jin 6, Ke-Rang Zhang 7, Hong-Mei Wu 8

1. Dipartimento di psichiatria, Primo ospedale dell'Università medica dello Shanxi, Taiyuan, 030001, Cina.
   1. Dipartimento di assistenza sanitaria infantile, ospedale per la maternità e la salute infantile del distretto di Nanshan, 1 Wanxia Road, distretto di Nanshan, Shenzhen, 518067, Cina.
   1. Dipartimento di Infermieristica, Università di Medicina di Harbin a Daqing, Daqing, 163319, Cina.
   1. Dipartimento di riabilitazione dell'ospedale generale della sede centrale di bonifica del territorio della provincia di Heilongjiang, Harbin, 150081, Cina.
   1. Università di Medicina di Harbin a Daqing, Daqing, 163319, Heilongjiang, Cina. 6 Dipartimento di Riabilitazione, Quinto Ospedale Affiliato dell'Università di Medicina di Harbin, Daqing, 163000, Cina.
   1. Dipartimento di Psichiatria, Primo Ospedale dell'Università Medica dello Shanxi, Taiyuan, 030001, Cina. krangzhang_sxmu@vip.163.com.
   1. Dipartimento di Infermieristica, Università di Medicina di Harbin a Daqing, Daqing, 163319, Cina.

Astratto

La relazione tra oligoelementi e sviluppo neurologico è un focus di ricerca emergente. Abbiamo condotto uno studio caso-controllo per esplorare (1) le differenze di concentrazione di 13 oligoelementi: cromo (Cr), manganese (Mn), cobalto (Co), zinco (Zn), arsenico (As), selenio (Se), molibdeno (Mo), cadmio (Cd), stagno (Sn), stibio (Sb), mercurio (Hg), titanio (TI) e piombo (Pb) nel sangue intero e nelle urine tra bambini con disturbo dello spettro autistico (ASD) e i loro coetanei con sviluppo tipico, e (2) l'associazione tra

13 oligoelementi e comportamenti fondamentali dell'ASD. Trenta soggetti con ASD (casi) e

Sono stati reclutati 30 soggetti sani, abbinati per età e sesso, provenienti dalla città di Baise, nella regione autonoma di Guangxi Zhuang, in Cina. L'analisi degli elementi è stata effettuata mediante spettrometria di emissione ottica al plasma accoppiata induttivamente. I comportamenti autistici sono stati valutati utilizzando l'Autism Behavior Checklist (ABC), la Childhood Autism Rating Scale (CARS) e la Children Neuropsychological and Behavior Scale (CNBS).

Le concentrazioni di Mo (p = 0,004), Cd (0,007), Sn (p = 0,003) e Pb (p = 0,037) nel sangue intero erano significativamente più elevate nei casi di ASD rispetto ai controlli. Inoltre, le concentrazioni di Se (0,393), Hg (0,408) e Mn (-0,373) erano significativamente correlate tra i livelli di sangue intero e urina nei soggetti con ASD. Sono state riscontrate correlazioni significative tra i livelli di Sb (0,406), Tl (0,365), Mo (-0,4237), Mn (-0,389), Zn (0,476) e Se (0,375) nel sangue intero e i comportamenti fondamentali dell'ASD. Sebbene il meccanismo dello squilibrio degli oligoelementi nell'ASD non sia chiaro, questi dati dimostrano che i comportamenti fondamentali dell'ASD possono essere influenzati da alcuni oligoelementi. Sono raccomandati ulteriori studi per esplorare il meccanismo dello squilibrio degli elementi e fornire le corrispondenti misure di trattamento clinico.

• 11. Mercurio, arsenico, cadmio e piombo nel sangue nei bambini con autismo

Biol Trace Elem Res. 8 maggio 2017. doi: 10.1007/s12011-017-1002-6.

Li H, Li H, Li Y, Liu Y, Zhao Z

Ospedale pediatrico della Facoltà di Medicina dell'Università di Zhejiang, Hangzhou, Repubblica Popolare Cinese.

Laboratorio di neuroinfiammazione, Centro St. Vincent per la ricerca medica applicata e Università del Nuovo Galles del Sud, Sydney, NSW, Australia.

Ospedale pediatrico della Facoltà di Medicina dell'Università di Zhejiang, Hangzhou, Repubblica Popolare Cinese. zhaozy@zju.edu.cn.

Dipartimento di assistenza sanitaria pediatrica, Ospedale pediatrico dell'Università di Zhejiang

Facoltà di Medicina, 57 Zhuganxiang Road, Hangzhou, Repubblica Popolare Cinese

Astratto

I fattori ambientali sono stati implicati nell'eziologia del disturbo dello spettro autistico (ASD); tuttavia, il ruolo dei metalli pesanti non è stato completamente definito. Questo studio ha indagato se i livelli ematici di mercurio, arsenico, cadmio e piombo nei bambini con ASD differiscano significativamente da quelli dei controlli appaiati per età e sesso. Sono stati reclutati 180 bambini con ASD non imparentati e 184 controlli sani. I dati hanno mostrato che i bambini con ASD presentavano livelli significativamente più elevati (p < 0,001) di mercurio e arsenico e un livello inferiore di cadmio. I livelli di piombo non differivano significativamente tra i gruppi. I risultati di questo studio sono coerenti con numerosi studi precedenti, a supporto di un ruolo importante dell'esposizione ai metalli pesanti, in particolare al mercurio, nell'eziologia dell'ASD. È auspicabile proseguire la ricerca futura sulla relazione tra ASD ed esposizione ai metalli pesanti.

12. Il ruolo degli oligoelementi tossici ambientali sull'autismo: una prospettiva biogeochimica medica

Ecotoxicol Environ Saf. 2023 Feb;251:114561. doi: 10.1016/j.ecoenv.2023.114561. Epub 2023 Jan 23.

Salih Muhammad Awadh 1, Zaher Mundher Yaseen 2, Mohammad Saleh AlSuwaiyan 3

1. Dipartimento di Geologia, Facoltà di Scienze, Università di Baghdad, Baghdad, Iraq. Indirizzo e-mail: salih.awadh@sc.uobaghdad.edu.iq.
2. Dipartimento di Ingegneria Civile e Ambientale, King Fahd University of Petroleum & Minerals, Dhahran 31261, Arabia Saudita; Centro di Ricerca Interdisciplinare per le Membrane e la Sicurezza Idrica, King Fahd University of Petroleum & Minerals, Dhahran 31261, Arabia Saudita. Indirizzo e-mail: z.yaseen@kfupm.edu.sa.
3. Dipartimento di Ingegneria Civile e Ambientale, Università King Fahd di Petrolio e Minerali, Dhahran 31261, Arabia Saudita; Ricerca Interdisciplinare

Centro per la costruzione e i materiali da costruzione, Università King Fahd di

Petrolio e minerali, Dhahran 31261, Arabia Saudita. Indirizzo e-mail:

msaleh@kfupm.edu.sa.

Astratto

Poiché i fattori genetici da soli non possono spiegare la maggior parte dei casi di autismo, vale la pena indagare i fattori ambientali, poiché svolgono un ruolo essenziale nello sviluppo di alcuni casi di autismo. Questa ricerca è una revisione che mira a chiarire il ruolo dei macroelementi (ME), degli oligoelementi (TE) e degli ultratraccianti (UTE) sulla salute umana, indipendentemente dal fatto che siano superiori o inferiori al range di normalità. Sono stati esaminati alluminio (Al), cadmio (Cd), piombo (Pb), cromo (Cr), zinco (Zn), rame (Cu), nichel (Ni), arsenico (As), mercurio (Hg), manganese (Mn) e ferro (Fe). L'esposizione a sostanze tossiche ha un effetto chimico che può portare a disturbi dello spettro autistico (ASD). Cr, As e Al si trovano in concentrazioni elevate nel sangue di un bambino autistico rispetto ai valori di riferimento normali. I metalli tossici, in particolare l'alluminio, sono i principali responsabili delle difficoltà di socializzazione e dei disturbi del linguaggio. Zinco e rame sono elementi importanti nella regolazione dell'espressione genica delle metallotioneine (MT) e la carenza di zinco può essere un fattore di rischio per la patogenesi dei disturbi dello spettro autistico. Gli autistici presentano spesso carenza di zinco associata a eccesso di rame; come parte del protocollo terapeutico, è fondamentale monitorare i livelli di zinco e rame nelle persone autistiche, in particolare in quelle con carenza di zinco. La carenza di zinco è correlata alle crisi epilettiche, comuni nei pazienti autistici. Livelli sierici più elevati di manganese e rame caratterizzano significativamente le persone con disturbi dello spettro autistico. I bambini autistici presentano una significativa riduzione di piombo e cadmio nelle urine, mentre presentano livelli significativamente più elevati di Cr nelle urine. Nel sangue dei soggetti con disturbi dello spettro autistico è stato riscontrato un livello più elevato di As e Hg.

13. Concentrazione di metalli pesanti e oligoelementi essenziali nei capelli nei bambini con

Disturbo dello spettro autistico

T Tabatadze 1 , L Zhorzholiani 1 , M Kherkheulidze 1 , E Kandelaki 1 , T Ivanashvili 1

Notizie mediche georgiane. Novembre 2015;(248):77-82.

   1 M. Iashvili Children's Central Hospital, Child Development Center; Iv. Javakhishvili Tbilisi State University, Georgia.

Astratto

Il nostro studio mira a valutare il livello di oligoelementi essenziali e metalli pesanti nei campioni di capelli di bambini con disturbo dello spettro autistico (ASD) e a identificare i cambiamenti associati ai disturbi dello spettro autistico. Lo studio caso-controllo è stato condotto presso il Child Development Center dell'Ospedale Pediatrico Centrale di Iashvili (LD). Abbiamo studiato 60 bambini di età compresa tra 4 e 5 anni. Le concentrazioni di 28 elementi tra cui (Ca, Zn, K, Fe, Cu, Se, Mn, Cr, S, Br, Cl, Co, Ag, V, Ni, Rb, Mo, Sr, Ti, Ba, Pb, As, Hg, Cd, Sb, Zr, Sn, Bi) (tra cui oligoelementi e metalli tossici) sono state determinate nei campioni di capelli del cuoio capelluto di bambini (n=30) con disturbo dello spettro autistico (ASD) e di un gruppo di controllo di bambini sani (n=30) di sesso ed età corrispondenti. Lo stato dei microelementi è stato rilevato nei capelli con il metodo dello spettrometro a fluorescenza roentgen (Metodo MBИ 081/12-4502-000, Apparecchio ALVAX-CIP, USA - UKRAIN). Per ottenere la similarità tra i gruppi di studio e di controllo, sono state valutate la storia pre e postnatale, nonché la storia familiare e sociale, e sono stati selezionati gruppi simili. Sono stati esclusi dallo studio i bambini con problemi genetici, i bambini malnutriti e i bambini provenienti da famiglie con problemi sociali. La diagnosi di ASD è stata effettuata da pediatri e psicologi (utilizzando M-CHAT e ADOS) secondo i criteri del DSM IV (Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali dell'American Psychiatric Association). Lo studio è stato analizzato statisticamente utilizzando il programma informatico SPSS 19. Sono state rilevate carenze di microelementi essenziali in tracce in entrambi i gruppi, ma si è riscontrata una differenza significativa tra i gruppi di controllo e quelli studiati.L'elemento più carente è stato lo zinco (92% nel gruppo target e 20% nel gruppo di controllo), seguito da manganese (55% e 8%) e selenio (38% e 4%). Nel caso di Cooper, lo studio ha rivelato un eccesso di concentrazione di questo elemento solo nel gruppo target nel 50% dei casi. Le contaminazioni da metalli pesanti sono state rilevate nel caso di piombo (78% e 16%), mercurio (43% e 10%) e cadmio (38% e 8%). I risultati statistici dello studio hanno indicato che concentrazioni carenti di oligoelementi come zinco, manganese, molibdeno e selenio nei capelli erano significativamente correlate con i disturbi dello spettro autistico (il V di Kramer era rispettivamente 0,740; 0,537; 0,333; 0,417). Nel caso di Cooper abbiamo ottenuto livelli eccessivi di questo elemento e questi dati erano altamente correlati con i disturbi dello spettro autistico. Abbiamo ottenuto associazioni elevate e valori significativi tra le concentrazioni di piombo, mercurio e cadmio e i disturbi dello spettro autistico. I risultati dello studio indicano che ci sono differenze significative nelle concentrazioni di oligoelementi essenziali nei capelli nei bambini con disturbi dello spettro autistico rispetto al gruppo di bambini sani. Il risultato ottenuto ha anche mostrato un'elevata contaminazione da metalli pesanti come piombo, mercurio e cadmio nei bambini con disturbi dello spettro autistico rispetto a quelli sani. Pertanto, il nostro studio ha dimostrato un'alterazione nei livelli di metalli pesanti tossici e oligoelementi essenziali nei bambini con disturbi dello spettro autistico rispetto ai bambini sani. Ciò suggerisce un possibile ruolo patofisiologico dei metalli pesanti e degli oligoelementi nella genesi dei sintomi dei disturbi dello spettro autistico.

• 14. I livelli di mercurio nel sangue e di neuropeptidi infiammatori nel siero sono correlati nei bambini con disturbo dello spettro autistico

Metab Brain Dis. 2016 giugno;31(3):593-9. doi: 10.1007/s11011-015-9784-8. Epub 2016 gennaio 6.

Gehan Ahmed Mostafa 1 2 , Geir Bjørklund 3 , Mauricio A Urbina 4 5 , Laila Yousef Al-Ayadhi 6

1. Dipartimento di Pediatria, Facoltà di Medicina, Università Ain Shams, Cairo, Egitto. gehan.mostafa2000@yahoo.com.
   1. Centro di ricerca e trattamento dell'autismo, Cattedra di ricerca sull'autismo AL-Amodi, Dipartimento di Fisiologia, Facoltà di Medicina, Università King Saud, Riyadh, Arabia Saudita. gehan.mostafa2000@yahoo.com.
   1. Consiglio per la medicina nutrizionale e ambientale, Toften 24, 8610, Mo i Rana, Norvegia.
   1. Dipartimento di Bioscienze, Facoltà di Scienze della Vita e dell'Ambiente, Università di Exeter, Exeter, Regno Unito.
   1. Dipartimento di Zoologia, Facoltà di Scienze Naturali e

Oceanografia, Università di Concepción, Casilla 160-C, Concepción, Cile.

• Centro di ricerca e trattamento dell'autismo, Cattedra di ricerca sull'autismo AL-Amodi, Dipartimento di fisiologia, Facoltà di medicina, Università King Saud, Riyadh, Arabia Saudita.

Astratto

Le tachichinine (sostanza P, neurochinina A e neurochinina B) sono neuropeptidi pro-infiammatori che possono svolgere un ruolo importante in alcune malattie neuroinfiammatorie autoimmuni, tra cui il disturbo dello spettro autistico (ASD). Mercurio

(Hg) è un neurotossico e potenzialmente uno dei principali fattori scatenanti ambientali per

Disturbo dello spettro autistico (ASD) in quanto induce neuroinfiammazione con conseguente rilascio di neuropeptidi. Questo è il primo studio a esplorare la potenziale relazione causale tra i livelli sierici di neurochinina A e mercurio nel sangue (BHg) nei bambini con ASD. I livelli sierici di neurochinina A e BHg sono stati misurati in 84 bambini con ASD, di età compresa tra 3 e 10 anni, e in 84 bambini sani abbinati. È stata riscontrata una relazione lineare positiva tra la Childhood Autism Rating Scale (CARS) e sia i livelli sierici di neurochinina A che BHg. I bambini con ASD presentavano livelli sierici di neurochinina A sierica significativamente più elevati rispetto ai controlli sani (P < 0,001). Livelli aumentati di neurochinina A e BHg sierici sono stati riscontrati rispettivamente nel 54,8% e nel 42,9% dei due gruppi. È stata riscontrata una relazione lineare significativa e positiva tra i livelli sierici di neurochinina A e BHg nei bambini con ASD moderato e grave, ma non nei bambini sani di controllo. È stato riscontrato che il 78,3% dei pazienti con ASD con livelli sierici elevati di neurochinina A presentava livelli elevati di BHg (P < 0,001).

In alcuni bambini con ASD si osserva neuroinfiammazione, con livelli elevati di neurochinina A, che potrebbe essere causata da livelli elevati di BHg. Si raccomandano ulteriori ricerche per determinare il ruolo patogenetico dell'aumento dei livelli sierici di neurochinina A e BHg nell'ASD. Anche il ruolo terapeutico degli antagonisti del recettore della tachichinina, una potenziale nuova classe di farmaci antinfiammatori, e dei chelanti del mercurio, dovrebbe essere studiato nell'ASD.

15. Ruolo protettivo dell'acido alfa-lipoico nei disturbi dei comportamenti sociali e stereotipati indotti dalla somministrazione postnatale precoce di timerosal nel ratto maschio.

Neurotoxicol Teratol. 23 febbraio 2018. pii: S0892-0362(17)30086-7. doi:

10.1016/j.ntt.2018.02.002.

Namvarpour Z, Nasehi M, Amini A, Zarrindast MR.

Istituto per gli studi sulle scienze cognitive (ICSS), Teheran, Iran.

Istituto per gli studi sulle scienze cognitive (ICSS), Teheran, Iran; Centro di ricerca sulle neuroscienze cognitive (CNRC), Sezione di scienze mediche di Teheran, Università islamica di Azad, Teheran, Iran.

Dipartimento di Biologia e Anatomia, Facoltà di Medicina, Università di Scienze Mediche Shahid Beheshti, Teheran, Iran.

Istituto per gli studi sulle scienze cognitive (ICSS), Teheran, Iran; Dipartimento di farmacologia, Facoltà di medicina, Università di scienze mediche di Teheran, Teheran, Iran.

Astratto

Scopo Il timerosal, un conservante contenente mercurio, è stato ampiamente utilizzato in numerosi prodotti biologici e farmaceutici, inclusi molti vaccini, ed è stato studiato come possibile fattore eziologico di alcune disabilità dello sviluppo neurologico. In questo studio, sono stati esaminati gli effetti protettivi dell'acido alfa lipoico (ALA), un composto organosolforico derivato dall'acido ottanoico, sulle anomalie comportamentali indotte dal timerosal nei ratti.

METODI:

108 ratti Wistar maschi sono stati suddivisi in tre coorti e trattati come segue: 1) Thimerosal a diverse dosi (30, 300 o 3000 μg Hg/kg) in quattro iniezioni intramuscolari a 7, 9, 11 e 15 giorni dopo la nascita. 2) ALA (a dosi di 5, 10 e 20 mg/kg), seguendo lo stesso ordine; 3) dose singola di Thimerosal (3000 μg Hg/kg) più ALA a diverse dosi (5, 10 o 20 mg/kg), con il metodo precedentemente descritto. Sono stati inclusi anche un gruppo di controllo trattato con soluzione salina e un gruppo di controllo con veicolo ALA (0,1% NaOH). A 5 e 8 settimane dalla nascita, i ratti sono stati valutati con test comportamentali, rispettivamente per valutare l'attività locomotoria, le interazioni sociali e i comportamenti stereotipati.

RISULTATI:

I dati hanno mostrato che il Thimerosal a tutte le dosi (30, 300 e 3000 μg Hg/kg) ha avuto un impatto significativo sull'attività locomotoria. Il Thimerosal a dosi di 300 e 3000, ma non di 30 μg Hg/kg, ha alterato i comportamenti sociali e stereotipati. Al contrario, l'ALA (a dosi di 5, 10 e 20 mg/kg) non ha alterato i comportamenti di per sé, a dosi di

20 mg/kg, ha ridotto i deficit di interazione sociale indotti dalla dose più elevata di Thimerosal (3000 μg Hg/kg). Inoltre, l'ALA, a tutte le dosi, ha prevenuto gli effetti avversi del Thimerosal sui comportamenti stereotipati.

CONCLUSIONI:

I risultati di questo studio preclinico, in linea con studi precedenti su topi e ratti, rivelano che l'esposizione neonatale dose-dipendente al Thimerosal, che imita il programma vaccinale infantile, può indurre interazioni sociali anomale e comportamenti stereotipati simili a quelli osservati nei disturbi dello sviluppo neurologico come l'autismo e, per la prima volta, hanno rivelato che queste anomalie possono essere migliorate dall'ALA. Ciò indica che l'ALA può proteggere dai comportamenti anomali indotti dal mercurio.

16. Livelli di metalli ed elementi essenziali nei capelli e associazione con la gravità dell'autismo

J Trace Elem Med Biol. 2020 gennaio;57:126409. doi: 10.1016/j.jtemb.2019.126409. Epub 25 settembre 2019.

Maria Fiore  1 , Rita Barone  2 , Chiara Copat  3 , Alfina Grasso  3 , Antonio Cristaldi  3 , Renata Rizzo  2 , Margherita Ferrante  3

1. Laboratorio di Igiene Ambientale e Alimentare (LIAA), Dipartimento «GF

Ingrassia», Università degli Studi di Catania, Catania, Italia. Indirizzo elettronico: mfiore@unict.it.

• Unità di Neurologia e Psichiatria Infantile, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Catania, Catania, Italia.
• Laboratorio di Igiene Ambientale e Alimentare (LIAA), Dipartimento «GF Ingrassia», Università di Catania, Catania, Italia.

Astratto

Contesto: Il Disturbo dello Spettro Autistico (ASD) è un disturbo complesso con eziologia eterogenea e ampia gravità clinica, il che supporta la necessità di riconoscere caratteristiche biologiche e cliniche in sottogruppi di pazienti. Il presente studio mirava a comprendere le possibili associazioni tra i livelli di metalli ed elementi essenziali nei capelli e alcune caratteristiche specifiche dell'ASD misurate dall'Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS), che rappresenta lo strumento gold standard per confermare oggettivamente la diagnosi di ASD.

Metodi: È stato condotto uno studio trasversale nella provincia di Catania

(Sicilia, Italia meridionale). Sono stati studiati quarantotto soggetti con ASD (70,8% maschi), di età compresa tra 2 e 17 anni. Metalli (Li, Be, Al, Ni, As, Mo, Cd, Hg, U, Pb) e oligoelementi essenziali (Cr, Co, Mn, Zn, Cu, Se) sono stati quantificati nei capelli mediante analisi di spettrometria di massa al plasma accoppiato induttivamente. I partecipanti sono stati caratterizzati misurando la gravità dei sintomi autistici e i livelli cognitivi.

Risultati: È stata riscontrata una correlazione significativa e positiva tra il carico di metalli nei capelli (livelli di piombo, alluminio, arsenico e cadmio) e la gravità dei sintomi dell'ASD (deficit di comunicazione sociale e comportamenti ripetitivi e restrittivi). I livelli di zinco nei capelli erano inversamente correlati all'età, mentre vi era un'associazione negativa e significativa tra i livelli di zinco nei capelli e la gravità dei sintomi autistici (difficoltà nel gioco funzionale e nella creatività e aumento del comportamento stereotipato). I livelli di piombo, molibdeno e manganese nei capelli erano inversamente correlati con il livello cognitivo (quoziente intellettivo completo) negli individui con ASD.

Conclusioni: il presente studio suggerisce l'importanza di combinare l'analisi metallomica con le caratteristiche pertinenti della malattia nell'ASD per identificare potenziali fattori di rischio ambientali a livello individuale, possibilmente nel periodo iniziale dello sviluppo.

• 17. Tossicità selettiva del genere del timerosal .

Exp Toxicol Pathol. 2009 marzo;61(2):133-6. doi: 10.1016/j.etp.2008.07.002. Epub 2008 settembre 3.

Dipartimenti di Medicina e Medicina di Laboratorio e Patobiologia, Università di Toronto, Ontario, Canada. don.branch@utoronto.ca

Astratto

Un recente rapporto mostra una correlazione tra l'uso storico del thimerosal nelle immunizzazioni terapeutiche e il successivo sviluppo dell'autismo; tuttavia, questa associazione rimane controversa. L'autismo si verifica circa quattro volte più frequentemente nei maschi rispetto alle femmine; pertanto, gli studi sulla tossicità del thimerosal dovrebbero tenere in considerazione gli effetti selettivi per genere. Il presente studio è stato originariamente condotto per determinare la dose massima tollerata (MTD) di thimerosal in topi CD1 maschi e femmine. Tuttavia, durante i limitati studi sulla MTD, è emerso che il thimerosal ha una MTD differenziale che dipende dal sesso del topo. A dosi di 38,4-76,8 mg/kg utilizzando DMSO al 10% come diluente, sette topi maschi su sette, rispetto a zero topi femmine su sette, sono deceduti a causa del thimerosal. Sebbene i livelli di thimerosal utilizzati fossero molto elevati, poiché inizialmente stavamo solo cercando di determinare la MTD, è stato del tutto inaspettato osservare una differenza di MTD tra topi maschi e femmine. Pertanto, i nostri studi, sebbene non affrontino direttamente la controversia che circonda il timerosal e l'autismo, e siano ancora preliminari a causa del piccolo numero di topi esaminati, forniscono, tuttavia, il primo rapporto sulla tossicità selettiva del timerosal in base al genere e indicano che qualsiasi studio futuro sulla tossicità del timerosal dovrebbe prendere in considerazione le differenze specifiche per genere.

• 18. Tossicocinetica del mercurio: dipendenza dal ceppo e dal sesso .

Toxicol Appl Pharmacol. 15 marzo 2010;243(3):283-91. doi:

10.1016/j.taap.2009.08.026. Epub 2009, 2 settembre.

Ekstrand J1, Nielsen JB, Havarinasab S, Zalups RK, Söderkvist P, Hultman P. Patologia molecolare e immunologica, Dipartimento di medicina clinica e sperimentale, Università di Linköping, Svezia.

Astratto

L'esposizione al mercurio (Hg) derivante dalle otturazioni in amalgama dentale e dal timerosal nei vaccini non rappresenta un grave rischio per la salute, ma non si possono escludere effetti avversi in una piccola parte più suscettibile della popolazione esposta. Le differenze individuali nella tossicocinetica possono spiegare la suscettibilità al mercurio. Topi consanguinei A.SW e B10.S congeniti per H2 e i loro ibridi F1 e F2 sono stati trattati con HgCl2 con 2,0 mg di Hg/L di acqua potabile e tracce di (203)Hg. La ritenzione corporea totale (WBR) è stata monitorata fino allo stato stazionario dopo 5 settimane, quando è stato valutato il contenuto di Hg negli organi. Nonostante un'assunzione simile di Hg, i maschi A.SW hanno raggiunto una WBR significativamente superiore del 20-30% e una ritenzione/concentrazione renale totale di Hg da 2 a 5 volte superiore rispetto alle femmine A.SW e ai topi B10.S. Un accumulo renale selettivo di Hg, ma di entità inferiore, è stato osservato anche nei maschi B10.S rispetto alle femmine. Le differenze nell'accumulo di Hg nel WBR e negli organi sono quindi regolate da geni non-H-2 e dal sesso. I linfonodi non presentavano il profilo di accumulo di Hg dipendente dal ceppo e dal sesso di rene, fegato e milza. Dopo 15 giorni senza Hg, i topi A.SW mostravano un WBR e una concentrazione di Hg nel fegato 4 volte superiori, ma una concentrazione di Hg renale 11 volte superiore, a dimostrazione del ruolo chiave dei reni nello spiegare la più lenta eliminazione di Hg nei topi A.SW. Il tratto che causa un maggiore accumulo di mercurio non era ereditato in modo dominante negli ibridi F1. I topi F2 mostravano un'ampia variazione interindividuale nell'accumulo di Hg, a dimostrazione del fatto che molteplici fattori genetici influenzano la tossicocinetica del Hg nel topo. La popolazione umana geneticamente eterogenea può quindi presentare un'ampia variazione nella tossicocinetica del mercurio.

• 19. Una revisione delle differenze negli endofenotipi evolutivi, psichiatrici e medici tra maschi e femmine con disturbo dello spettro autistico J Dev Phys Disabil. 2015 febbraio; 27(1): 119–139.

Eric Rubenstein, Dipartimento di Epidemiologia, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Lisa D. Wiggins e Li-Ching Lee

Astratto

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è oltre quattro volte più diffuso nei maschi rispetto alle femmine . Una maggiore comprensione delle differenze di genere negli endofenotipi dell'ASD potrebbe fornire ulteriori spunti sulle possibili eziologie e sulla valutazione e gestione del disturbo. Di conseguenza, lo scopo di questa revisione è descrivere la letteratura attuale sulle differenze di genere negli endofenotipi evolutivi, psichiatrici e medici dell'ASD, al fine di illustrare le conoscenze attuali e le aree che necessitano di ulteriori ricerche. La nostra revisione ha rilevato che comportamenti ripetitivi e interessi ristretti sono più comuni nei maschi rispetto alle femmine con ASD. La disabilità intellettiva è più comune nelle femmine rispetto ai maschi con ASD. L'attenzione ai dettagli potrebbe essere più comune nei maschi rispetto alle femmine con ASD e l'epilessia potrebbe essere più comune nelle femmine rispetto ai maschi con ASD, sebbene la ricerca limitata in questi ambiti impedisca di trarre conclusioni definitive. Non sembra esserci una differenza di genere in altri sintomi evolutivi, psichiatrici e medici associati all'ASD, oppure la ricerca era contraddittoria o troppo scarsa per stabilire una differenza di genere. La nostra revisione è unica in quanto offre una discussione dettagliata delle differenze di genere in tre principali endofenotipi dell'ASD. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio le ragioni per cui esistono differenze di genere in alcuni tratti dell'ASD e per valutare se le differenze fenotipiche di genere siano correlate a diversi percorsi di sviluppo, valutazione e trattamento del disturbo.

• 20. Tossicità del mercurio: suscettibilità genetica ed effetti sinergici  

Medical Veritas 2 (2005) 535–542

Boyd E. Haley, PhD. Professore e Presidente del Dipartimento di Chimica, Università del Kentucky

Astratto

La tossicità e l'intossicazione da mercurio (avvelenamento) sono realtà che ogni americano deve affrontare. Sia l'Agenzia per la Protezione Ambientale che la National Academy of Science affermano che tra l'8 e il 10% delle donne americane presenta livelli di mercurio tali da causare disturbi neurologici a qualsiasi bambino da loro partorito. Secondo i Centers for Disease Control and Prevention, un bambino su sei negli Stati Uniti soffre di un disturbo dello sviluppo neurologico. Eppure, la nostra odontoiatria e la nostra medicina continuano a esporre tutti i pazienti al mercurio. Questo articolo esamina le fonti evidenti di esposizione al mercurio che possono essere facilmente prevenute. Sottolinea inoltre che la suscettibilità genetica e l'esposizione ad altri materiali che aumentano sinergicamente la tossicità del mercurio e dell'etilmercurio devono essere valutate e che la loro esistenza impedisce l'effettiva determinazione di un "livello sicuro" di esposizione al mercurio per tutti. Le fonti di mercurio che prendiamo in considerazione provengono dall'odontoiatria e dai farmaci, principalmente vaccini, che, nel mondo odierno, non solo sono fonti inutili, ma anche fonti sempre più riconosciute come significativamente dannose per la salute di molti.

Estratto

«4. Effetti ormonali: Testosterone ed estrogeni

Il testosterone e i composti simili agli estrogeni danno risultati molto diversi. Utilizzando ormoni femminili, li abbiamo trovati non tossici per i neuroni da soli e costantemente protettivi contro la tossicità del thimerosal. Infatti, ad alti livelli potevano fornire una protezione totale per 24 ore contro la morte neuronale in questo sistema di test (dati non rappresentati graficamente). Tuttavia, il testosterone, che appariva protettivo a livelli molto bassi (da 0,01 a 0,1 micromolare), aumentava drasticamente la morte neuronale a livelli più elevati (da 0,5 a 1,0 micromolare). Infatti, livelli di testosterone pari a 1,0 micromolare, che da soli non aumentavano significativamente la morte neuronale (ovale rosso appiattito), entro 3 ore, se aggiunti a thimerosal a 50 nanomolare (cerchi pieni), causavano il 100% della morte neuronale. A questo punto, thimerosal a 50 nanomolare non causava significativamente alcuna morte cellulare.

Questi risultati sul testosterone, sebbene non conclusivi a causa del tipo di test di coltura neuronale in vitro, hanno chiaramente dimostrato che gli ormoni maschili rispetto a quelli femminili possono svolgere un ruolo importante nel rischio di autismo e possono spiegare l'elevato rapporto tra maschi e femmine affetti da autismo (4 a 1) e disturbi correlati all'autismo .

21. Autismo: una forma di tossicità da piombo e mercurio

Environ Toxicol Pharmacol. 2014 novembre;38(3):1016-24. doi:

10.1016/j.etap.2014.10.005. Epub 6 novembre 2014.

Yassa HA

Astratto

OBIETTIVO: L'autismo è un disturbo dello sviluppo caratterizzato da gravi deficit nell'interazione sociale e nella comunicazione. La causa certa dell'autismo è ancora sconosciuta. L'obiettivo di questo studio è scoprire la relazione tra l'esposizione a piombo e/o mercurio come metalli pesanti e i sintomi autistici; trattare i metalli pesanti con agenti chelanti può migliorare i sintomi autistici.

METODO: Campioni di sangue e capelli sono stati ottenuti da 45 bambini dell'Alto Egitto affetti da autismo di età compresa tra 2 e 10 anni, mentre 45 bambini sono stati utilizzati come controlli nella stessa fascia d'età, dopo aver ottenuto il consenso informato e aver compilato un questionario per valutare i fattori di rischio. I campioni sono stati analizzati in cieco per piombo e mercurio utilizzando l'assorbimento atomico e la spettroscopia intracranica (ICP-MS). I dati dei due gruppi sono stati confrontati, quindi è stato effettuato il follow-up dei bambini autistici dopo il trattamento con agenti chelanti.

RISULTATI: I risultati ottenuti hanno mostrato una differenza significativa tra i due gruppi: livelli elevati di mercurio e piombo erano presenti nei bambini con autismo. Un calo significativo dei livelli ematici di piombo e mercurio è stato osservato con l'uso di DMSA come agente chelante. Inoltre, si è registrato un calo dei sintomi autistici con la diminuzione dei livelli di piombo e mercurio nel sangue.

CONCLUSIONE: Piombo e mercurio sono considerati tra le principali cause di autismo. L'esposizione ambientale e un difetto nel metabolismo dei metalli pesanti sono responsabili dell'elevato livello di metalli pesanti. La disintossicazione tramite agenti chelanti ha avuto un ruolo importante nel miglioramento di questi bambini.

22. Gli adiuvanti vaccinali in alluminio contribuiscono all'aumento della prevalenza dell'autismo?

J Inorg Biochem. 2011 novembre;105(11):1489-99. Epub 2011 23 agosto. Tomljenovic L, Shaw CA.

Gruppo di ricerca sulla dinamica neurale, Dipartimento di oftalmologia e visione

Scienze, Università della British Columbia, 828 W. 10th Ave, Vancouver, BC, Canada V5Z 1L8.

Astratto

I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono gravi disturbi multisistemici dello sviluppo e rappresentano un urgente problema di salute pubblica globale. Un sistema immunitario disfunzionale e una compromissione delle funzioni cerebrali sono deficit fondamentali nei DSA. L'alluminio (Al), l'adiuvante vaccinale più comunemente utilizzato, è una neurotossina comprovata e un potente stimolatore immunitario. Pertanto, l'adiuvante Al ha il potenziale di indurre disturbi neuroimmuni. Quando si valuta la tossicità dell'adiuvante nei bambini, è necessario considerare due punti chiave: (i) i bambini non devono essere considerati "piccoli adulti", poiché la loro fisiologia unica li rende molto più vulnerabili agli insulti tossici; e (ii) se l'esposizione all'Al derivante da pochi vaccini può portare a deterioramento cognitivo e autoimmunità negli adulti, è irragionevole mettere in dubbio la sicurezza degli attuali programmi pediatrici, che spesso contengono vaccini adiuvati con 18 Al, per i bambini? Applicando i criteri di Hill per stabilire la causalità tra esposizione ed esito, abbiamo studiato se l'esposizione all'Al derivante dai vaccini potesse contribuire all'aumento della prevalenza dei DSA nel mondo occidentale. I nostri risultati mostrano che: (i) i bambini provenienti da paesi con la più alta prevalenza di ASD sembrano avere la più alta esposizione all'Al derivante dai vaccini; (ii) l'aumento dell'esposizione agli adiuvanti di Al è significativamente correlato all'aumento della prevalenza di ASD negli Stati Uniti osservato negli ultimi due decenni (r di Pearson = 0,92, p < 0,0001); e (iii) esiste una correlazione significativa tra le quantità di Al somministrate ai bambini in età prescolare e l'attuale prevalenza di ASD in sette paesi occidentali, in particolare a 3-4 mesi di età (r di Pearson = 0,89-0,94, p = 0,00180,0248). L'applicazione dei criteri di Hill a questi dati indica che la correlazione tra Al nei vaccini e ASD potrebbe essere causale. Poiché i bambini rappresentano una frazione della popolazione maggiormente a rischio di complicanze a seguito dell'esposizione ad Al, sembra giustificata una valutazione più rigorosa della sicurezza degli adiuvanti di Al.

23. Il presunto ruolo dell'alluminio ambientale nello sviluppo di neuropatologia cronica negli adulti e nei bambini. Quanto sono solide le prove e quali potrebbero essere i meccanismi coinvolti?

Malattia metabolica del cervello, ottobre 2017, volume 32, numero 5, pp 1335–1355

Gerwyn Morris, Basant K. Puri, Richard E. Frye

Tir Na Nog, Llanelli, Regno Unito, Dipartimento di Medicina, Imperial College London,

Hammersmith Hospital, Londra, Regno Unito, Facoltà di Medicina, Dipartimento di

PediatriaUniversità dell'Arkansas per le scienze mediche, Arkansas Children's Hospital Research Institute, Little Rock

Astratto

La concettualizzazione del disturbo dello spettro autistico e del morbo di Alzheimer ha subito un vero e proprio cambiamento di paradigma negli ultimi anni e, anziché essere considerate singole malattie con una patogenesi e una fisiopatologia unitarie, vengono sempre più considerate sindromi eterogenee con una complessa eziopatogenesi multifattoriale, che coinvolge una combinazione altamente complessa e diversificata di fattori genetici, epigenetici e ambientali. Uno di questi fattori ambientali implicato come potenziale causa in entrambe le sindromi è l'alluminio, come elemento o come parte di un sale, assunto, ad esempio, per via orale o come adiuvante. Tale somministrazione ha il potenziale di indurre patologia attraverso diverse vie, come la disfunzione e/o l'attivazione delle cellule gliali che svolgono un ruolo indispensabile nella regolazione dell'omeostasi del sistema nervoso centrale e del neurosviluppo. Altre vie includono la generazione di stress ossidativo, la deplezione del glutatione ridotto, la riduzione diretta e indiretta delle prestazioni e dell'integrità mitocondriale e l'aumento della produzione di citochine proinfiammatorie sia nel cervello che a livello periferico. Vengono descritti i meccanismi attraverso i quali l'alluminio ambientale potrebbe contribuire allo sviluppo del quadro neuropatologico altamente specifico della transulfurazione nella malattia di Alzheimer. Vengono inoltre descritti dettagliatamente diversi meccanismi attraverso i quali quantità significative di alluminio introdotte tramite vaccinazione potrebbero causare neuropatologia cronica in bambini geneticamente predisposti. Di conseguenza, si raccomanda di interrompere l'uso di sali di alluminio nelle vaccinazioni e di adottare misure per ridurre al minimo l'esposizione all'alluminio ambientale.

24. La somministrazione di alluminio a topi neonati in quantità rilevanti per il vaccino è associata a esiti neurologici avversi a lungo termine.

J Inorg Biochem. 2013 novembre;128:237-44. doi: 10.1016/j.jinorgbio.2013.07.022. Epub 2013, 19 luglio.

Shaw CA, Li Y, Tomljenovic L.

Dipartimento di Oftalmologia e Scienze Visive, Università della British Columbia,

Vancouver, British Columbia, Canada; Programma in Medicina Sperimentale,

Università della British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada; Programma in Neuroscienze, Università della British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada. Indirizzo e-mail: cashawlab@gmail.com.

Astratto

I nostri precedenti studi ecologici sui disturbi dello spettro autistico (ASD) hanno dimostrato una correlazione tra l'aumento dei tassi di ASD e gli adiuvanti di alluminio (Al) comunemente usati nei vaccini pediatrici in diversi paesi occidentali. La correlazione tra il tasso di ASD e le quantità di adiuvante di Al sembra essere dose-dipendente e soddisfa 8 dei 9 criteri di causalità di Hill. Abbiamo ora cercato di fornire un modello animale per esplorare potenziali fenotipi comportamentali e alterazioni del sistema nervoso centrale (SNC) utilizzando iniezioni sottocutanee di idrossido di Al in topi CD-1 postnatali precoci di entrambi i sessi. Le iniezioni di livelli di adiuvante di Al "alti" e "bassi" sono state progettate per correlarsi ai programmi vaccinali pediatrici statunitensi o scandinavi rispetto ai topi di controllo iniettati con soluzione salina. Sia i topi maschi che le femmine nel gruppo "alto Al" hanno mostrato significativi aumenti di peso dopo il trattamento fino al sacrificio a 6 mesi di età. I ​​topi maschi nel gruppo "alto Al" hanno mostrato cambiamenti significativi nei test di luce-buio e in varie misure di comportamento in campo aperto. I topi femmina hanno mostrato cambiamenti significativi nel box luce-buio a entrambe le dosi, ma nessun cambiamento significativo nei comportamenti in campo aperto. Questi dati attuali implicano che l'Alluminio iniettato nelle prime fasi della vita postnatale sia responsabile di alcune alterazioni del sistema nervoso centrale che potrebbero essere rilevanti per una migliore comprensione dell'eziologia dei disturbi dello spettro autistico.

La somministrazione ripetuta di alluminio a topi neonati in quantità paragonabili a quelle somministrate ai bambini tramite vaccinazioni di routine aumenta significativamente l'ansia e riduce il comportamento esplorativo e le attività locomotorie. Gli effetti neurodistruttivi dell'alluminio sono di lunga durata e persistono per 6 mesi dopo l'iniezione.

25. Entropia indotta dall'alluminio nei sistemi biologici: implicazioni per la salute neurologica

Malattia

Journal of Toxicology, Volume 2014 (2014), ID articolo 491316, 27 pagine

Christopher A. Shaw,1,2,3 Stephanie Seneff,4 Stephen D. Kette,5 Lucija Tomljenovic,1 John W. Oller Jr.,6 e Robert M. Davidson7

1Neural Dynamics Research Group, Dipartimento di Oftalmologia e Visione

Scienze, 828 W. 10th Avenue, Vancouver, British Columbia, Canada V5Z 1L8

2Programma di Medicina Sperimentale, Università della British Columbia, Vancouver,

Canada V5Z 1L8

3Programma in Neuroscienze, Università della British Columbia, Vancouver, Canada V5Z 1L8

4MIT Laboratorio di informatica e intelligenza artificiale, 32 Vassar Street,

Cambridge, MA 02139, Stati Uniti

5Hudson, FL 34667, Stati Uniti

6Dipartimento dei disturbi comunicativi, Università della Louisiana, Lafayette, LA

70504-3170, Stati Uniti

7Studio di medicina interna di gruppo, PhyNet Inc., 4002 Technology Center, Longview, TX 75605, USA

Negli ultimi 200 anni, l'estrazione, la fusione e la raffinazione dell'alluminio (Al) in varie forme hanno esposto sempre più le specie viventi a questo metallo naturalmente abbondante. A causa della sua prevalenza nella crosta terrestre, prima dei suoi recenti utilizzi era considerato inerte e quindi innocuo. Tuttavia, l'Al è invariabilmente tossico per i sistemi viventi e non ha alcun ruolo benefico noto in alcun sistema biologico. Gli esseri umani sono sempre più esposti all'Al attraverso cibo, acqua, medicinali, vaccini e cosmetici, nonché dall'esposizione professionale industriale. L'Al interrompe l'auto-ordinamento biologico, la trasduzione dell'energia e i sistemi di segnalazione, aumentando così l'entropia biosemiotica. A partire dalla biofisica dell'acqua, la distruzione progredisce attraverso le macromolecole cruciali per i processi viventi (DNA, RNA, proteoglicani e proteine). Danneggia cellule, circuiti e sottosistemi e può causare guasti catastrofici che portano alla morte. L'Al forma complessi tossici con altri elementi, come il fluoro, e interagisce negativamente con mercurio, piombo e glifosato. L'Al ha un impatto negativo sul sistema nervoso centrale in tutte le specie studiate, compresi gli esseri umani. A causa dell'impatto globale dell'Al sulla dinamica dell'acqua e sui sistemi biosemiotici, i disturbi del SNC negli esseri umani sono indicatori sensibili delle sostanze tossiche dell'Al a cui siamo esposti.

Estratti:  «I modelli animali di malattie neurologiche suggeriscono chiaramente che la presenza ubiquitaria di Al negli esseri umani implica che le sostanze tossiche di Al siano causalmente coinvolte nella malattia di Lou Gehrig (SLA), nel morbo di Alzheimer e nei disturbi dello spettro autistico.»

«Tutti questi risultati implicano plausibilmente che gli adiuvanti di alluminio nei vaccini pediatrici siano fattori causali che contribuiscono all'aumento dei tassi di disturbi dello spettro autistico nei paesi in cui dosi multiple vengono somministrate quasi universalmente.»

26. Indizi clinici di autoimmunità e neuroinfiammazione nei pazienti con regressione autistica.

Dev Med Child Neurol. 6 aprile 2017. doi: 10.1111/dmcn.13432.

Scott O, Shi D, Andriashek D, Clark B, Goez HR.

Dipartimento di Pediatria, Ospedale pediatrico, Toronto, Ontario, Canada.

Facoltà di Medicina e Odontoiatria, Università di Alberta, Edmonton, AB, Canada.

Reparto di pediatria, Glenrose Rehabilitation Hospital, Edmonton, AB, Canada.

Divisione di Neurologia Pediatrica, Università di Alberta, Edmonton, AB, Canada

OBIETTIVO astratto:

La regressione autistica è una variante unica all'interno dei disturbi dello spettro autistico (ASD), con recenti studi che sollevano la possibilità di un'eziologia immunitaria. Questo studio esplora indizi clinici di un'associazione tra regressione autistica e autoimmunità.

METODO:

Sono state esaminate le cartelle cliniche monocentriche di bambini a cui è stato diagnosticato un disturbo dello spettro autistico nel 2014. Abbiamo confrontato i tassi di: (1) autoimmunità familiare nei parenti di primo e secondo grado; (2) malattia febbrile precedente l'iniziale preoccupazione dei genitori, come potenziale fattore scatenante dell'attivazione immunitaria; e (3) possibili fattori scatenanti non immunitari come la gravidanza e le complicazioni postnatali.

RISULTATI:

Sono state riviste le cartelle cliniche di 206 bambini con ASD e di 33 con diagnosi di variante di regressione autistica. L'incidenza di malattie febbrili nei 6 mesi precedenti l'iniziale preoccupazione dei genitori era significativamente più alta nei bambini con regressione autistica rispetto a quelli con ASD (30% vs 0%; p<0,001). Anche la prevalenza complessiva di autoimmunità familiare era più alta nei bambini con regressione autistica rispetto a quelli con ASD (33% vs 12%; p<0,001). Il diabete di tipo 1 e la tiroidite autoimmune erano entrambi più comuni nelle famiglie con bambini con regressione autistica. Altri fattori di rischio non immunitari non differivano tra i due gruppi.

INTERPRETAZIONE:

I nostri risultati suggeriscono che la predisposizione all'autoimmunità e l'attivazione immunitaria/infiammatoria potrebbero essere associate alla regressione autistica.

• 27. Plausibilità biologica dell'asse intestino-cervello nell'autismo .

Ann NY Acad Sci. 2017 novembre;1408(1):5-6. doi: 10.1111/nyas.13516. Epub 2017 1 novembre.

Vasquez A

Astratto

Nell'autismo si osservano anomalie organiche con conseguenze neuroinfiammatorie e psichiatriche che coinvolgono un metabolismo anomalo della chinurenina e della purina, squilibri dei neurotrasmettitori e delle citochine e livelli alterati di nutrienti e metaboliti; molte di queste anomalie, in particolare l'aumento della permeabilità intestinale, dei metaboliti microbici e l'aumento dei livelli sierici di endotossina, hanno origine nell'intestino.

• 28. Un confronto tra le tendenze temporali nella prevalenza dell'autismo negli Stati Uniti e le tendenze nei presunti fattori ambientali

Salute ambientale. 2014; 13: 73.

Cynthia D Nevison

Istituto per la ricerca artica e alpina, Università del Colorado, Boulder, Boulder,

CO 80309-0450 Stati Uniti

La prevalenza dell'autismo diagnosticato è aumentata rapidamente negli ultimi decenni tra i bambini statunitensi. Si ritiene che i fattori ambientali siano alla base di questo aumento e di recente è stato pubblicato un elenco delle dieci principali tossine ambientali sospette.

Metodi

Le tendenze temporali dell'autismo per gli anni di nascita 1970-2005 sono state ricavate da una combinazione di dati del Dipartimento dei Servizi per lo Sviluppo della California (CDDS) e dell'Individuals with Disabilities Education Act (IDEA) degli Stati Uniti. Le tendenze temporali delle tossine sospette sono state ricavate da dati raccolti durante un'ampia analisi della letteratura. Le tendenze delle tossine e dell'autismo sono state confrontate mediante ispezione visiva e coefficienti di correlazione calcolati. Utilizzando i dati dell'IDEA, le tendenze della prevalenza dell'autismo rispetto all'anno di nascita sono state calcolate indipendentemente da istantanee di dati del rapporto annuale più recente e monitorando la prevalenza a un'età costante per molti anni di report. Il rapporto tra le pendenze delle tendenze istantanee e di monitoraggio è stato utilizzato per stimare la frazione "reale" dell'aumento dell'autismo.

Risultati

I set di dati CDDS e IDEA sono qualitativamente coerenti nel suggerire un forte aumento della prevalenza dell'autismo negli ultimi decenni. Il confronto quantitativo tra le pendenze di tendenza dei dati istantanei IDEA e quelle del monitoraggio a età costante suggerisce che circa il 75-80% dell'aumento registrato dell'autismo dal 1988 è dovuto a un effettivo aumento del disturbo piuttosto che a cambiamenti nei criteri diagnostici. La maggior parte delle sospette tossine ambientali esaminate presenta andamenti temporali stabili o decrescenti, scarsamente correlati all'aumento dell'autismo. Alcune, tra cui piombo, pesticidi organoclorurati ed emissioni veicolari, presentano andamenti fortemente decrescenti. Tra le sospette tossine esaminate, gli eteri di difenile polibromurato, gli adiuvanti di alluminio e l'erbicida glifosato presentano andamenti crescenti, correlati positivamente all'aumento dell'autismo.

Conclusioni

La prevalenza dell'autismo diagnosticato è aumentata drasticamente negli Stati Uniti negli ultimi decenni e ha continuato a crescere a partire dall'anno di nascita 2005. L'aumento è principalmente reale e si è verificato principalmente a partire dalla fine degli anni '80. Al contrario, l'esposizione dei bambini alla maggior parte dei primi dieci composti tossici è rimasta stabile o è diminuita nello stesso arco di tempo. I fattori ambientali con andamenti temporali crescenti possono aiutare a suggerire ipotesi sui fattori scatenanti dell'autismo che meritano ulteriori indagini.

29. Metalli tossici ed elementi essenziali nei capelli e gravità dei sintomi nei bambini con autismo

Maedica (Buchar). 2012 gennaio; 7(1): 38–48.

Eleonor BLAUROCK-BUSCH, b Omnia R. AMIN, b Hani H. DESSOKI, c e

Thanaa RABAH d

aDocente e consulente, Consiglio internazionale di tossicologia clinica dei metalli e Associazione medica tedesca di tossicologia clinica dei metalli, Hersbruck, Germania bProfessore associato di psichiatria, Università del Cairo, Egitto

cProfessore associato di psichiatria, Università Beni-Suef, Egitto – Università Beni-Suef dRicercatore di sanità pubblica e biostatistica, Centro nazionale di ricerca, Egitto Indirizzo per la corrispondenza: Eleonor Blaurock-Busch, Laboratorio di analisi cliniche e ambientali. Robenstr 20, D-912217, Hersbruck, Germania. Telefono: +0049 91514332; Email: ed.ecartorcim@bbew

ASTRATTO

Obiettivo: L'obiettivo di questo studio era valutare i livelli di dieci metalli tossici ed elementi essenziali nei campioni di capelli di bambini con autismo e correlare il livello di questi elementi con la gravità dell'autismo.

Metodo: I partecipanti erano 44 bambini, di età compresa tra 3 e 9 anni, con autismo

Disturbo dello Spettro Autistico (ASD) secondo il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, quarta edizione (DSM-IV). La gravità della sintomatologia autistica è stata misurata tramite la Childhood Autism Rating Scale (CARS). È stata eseguita un'analisi dei capelli per valutare l'esposizione prolungata a metalli e il livello di minerali.

Risultati: Confrontando la concentrazione nei capelli di bambini autistici e non autistici, sono state osservate concentrazioni elevate di alluminio, arsenico, cadmio, mercurio, antimonio, nichel, piombo e vanadio. I livelli di calcio, ferro, iodio, magnesio, manganese, molibdeno, zinco e selenio sono stati considerati carenti. È stata riscontrata una significativa correlazione positiva tra piombo e comunicazione verbale (p = 0,020) e impressione generale (p = 0,008). Inoltre, è stata riscontrata una significativa correlazione negativa tra zinco e paura e nervosismo (p = 0,022).

Conclusione: I nostri dati supportano l'evidenza storica che i metalli pesanti svolgono un ruolo nello sviluppo dei disturbi dello spettro autistico. In combinazione con uno stato nutrizionale inadeguato, l'effetto tossico dei metalli aumenta, insieme alla gravità dei sintomi.

30. L'autismo è una sindrome da deficit di disintossicazione cellulare acquisita con predisposizione genetica eterogenea

Volume 8 • Numero 1 • 1000224

Autism Open Access, una rivista ad accesso aperto, ISSN: 2165-7890

DOI: 10.4172/2165-7890.1000224

James Lyons-Weiler*

Istituto per la conoscenza pura e applicata, Stati Uniti

Astratto

I disturbi dello spettro autistico, compresi quelli del neurosviluppo, hanno una complessa base biologica e medica che coinvolge diversi fattori di rischio genetici e una miriade di esposizioni ambientali. Definire il ruolo di specifici fattori di stress è reso difficile dall'elevato numero di associazioni apparentemente contribuenti, interazioni gene x ambiente e fenomeni fenomimetici. Storicamente, queste condizioni sono state rare, rendendo impossibile la valutazione del nesso di causalità a livello di popolazione. Solo pochi vaccini sono stati testati per l'associazione con l'autismo, ed è stato dimostrato che il miglioramento della diagnosi spiega solo una percentuale dell'aumento delle diagnosi. Ora i tassi sono così elevati in alcuni paesi che i programmi delle scuole pubbliche non riescono a gestire un gran numero di studenti con bisogni speciali, e i professionisti stanno lasciando il lavoro per problemi di sicurezza. In questo articolo, presento un modello (teoria) meccanicistico del processo biomedico della fisiopatologia dell'autismo che concilia l'apparente paradosso tra l'elevato grado di eterogeneità causale nelle tossine ambientali, l'assenza di "geni autistici" comuni e l'elevato grado di concordanza genetica (ereditarietà) dei disturbi dello spettro autistico e dei tratti simili. In breve, la predisposizione al campionamento di tossine ambientali per i disturbi dello spettro autistico varia tra le famiglie che presentano diverse esposizioni locali a seguito di lesioni ai normali processi di detossificazione endoplasmatica cellulare e mitocondriale causate da metalli tossici. La letteratura sostiene fermamente che l'autismo sia più correttamente considerato come una sindrome acquisita da deficit di detossificazione cellulare con predisposizione genetica eterogenea che manifesta conseguenze patofisiologiche di una tossicità cellulare accumulata e incontrollata. A un livello più generale, si tratta di una forma di perdita di tolleranza alle tossine indotta da tossici e di sovraccarico cronico e prolungato del reticolo endoplasmatico ("iperstress del reticolo endoplasmatico"), che contribuisce all'apoptosi neuronale e gliale attraverso la risposta proteica non ripiegata (UPR). Il rischio ereditario di compromissione della detossificazione cellulare e di ri-intossicazione da metalli circolanti nei neuroni e nelle cellule gliali, accompagnata da UPR cronica, è fondamentale. Questo modello spiega il disordine proteico aberrante osservato nei disturbi dello spettro autistico; la grande diversità di geni che si è scoperto avere un contributo basso, ma reale, al rischio di sviluppare disturbi dello spettro autistico e la sensibilità degli individui con disturbi dello spettro autistico alle tossine ambientali. L'ostacolo alla detossificazione e la perdita di energia cellulare portano all'apoptosi, al rilascio di citochine e alla neuroinfiammazione cronica e all'attivazione microgliale, tutti tratti distintivi osservati nei disturbi dello spettro autistico. L'interferenza con lo sviluppo di sinapsi complesse (ridondanti) normali porta a una variazione patologica nella differenziazione neuronale, nella crescita di assoni e dendriti e nell'espressione proteica sinaptica. I risultati più generali sono una semplificazione complessiva dell'anatomia sinaptica macroscopica e, dal punto di vista neurofunzionale, una perdita del feedback inibitorio e aberrazioni nelle connessioni a lungo termine tra regioni distanti del cervello. La mancata risoluzione della risposta allo stress del RE porta alla ridistribuzione di metalli neurotossici.e i processi neurocellulari compromessi portano al successivo accumulo di una varietà di altri tipi di tossine con comorbilità secondarie, talvolta potenzialmente letali, come le convulsioni, con causalità sovrapposta (non mutuamente esclusiva). La riduzione dell'esposizione a tossine note per causare mitopatia (mercurio) e disfunzione del reticolo endoplasmatico (mercurio e alluminio) durante la gravidanza e durante i primi anni di sviluppo ridurrà il rischio di sovraccarico e iperstress del reticolo endoplasmatico, nonché di diagnosi di ASD. Questa conoscenza ha un'immediata rilevanza clinica traslazionale: i sintomi post-vaccinazione dovrebbero essere considerati un segno di suscettibilità alla tossina; la vitamina D può essere aumentata per guidare le fasi precoci e sane della risposta proteica non ripiegata (UPR), e le mutazioni nei geni ASD che codificano proteine ​​con elevato disordine intrinseco possono controindicare l'uso di alluminio e mercurio per i portatori di alleli di rischio. I medici dovrebbero essere attenti allo stato mutazionale del recettore della vitamina D (BSM) di un paziente prima di raccomandare dosi aumentate. Gli approcci volti a migliorare la salute cerebrale generale negli autistici devono essere destigmatizzati e considerati prioritari. La riduzione dell'esposizione a tossine industriali e agricole nel corso della vita migliorerà la salute cerebrale dell'intera popolazione umana. Gli studi puramente genetici sui DSA e gli studi che non includono la vaccinazione come esposizione ambientale con potenziale rischio e interazioni con i geni sono immorali. Per essere considerati scientifici, gli studi devono testare ipotesi plausibili e l'assenza di associazione derivante da studi di associazione su un'intera popolazione mal progettati, eseguiti in modo non etico, sottodimensionati e inaffidabili ha rappresentato una distrazione dannosa nella ricerca della comprensione. Pediatri e ginecologi qualificati cercheranno prove di predisposizione genetica alla suscettibilità ambientale sotto forma di sostituzioni non sinonime nelle proteine ​​cerebrali che richiedono il ripiegamento del reticolo endoplasmatico (ER), e forniranno precauzioni informate sull'esposizione (da tutte le fonti) a tossine ambientali a pazienti e genitori di pazienti con segni di sensibilità ai metalli e alle sostanze chimiche. A tal fine, viene presentato un elenco di geni codificati da proteine ​​di suscettibilità ambientale nei DSA. Un test clinico della sequenza dell'esoma, seguito da un'analisi di previsione della perdita di funzione, indicherebbe gli individui più suscettibili all'iperstress del reticolo endoplasmatico indotto dai metalli del vaccino.I sintomi post-vaccinazione devono essere considerati un segno di suscettibilità alla tossina; la vitamina D può essere aumentata per favorire le fasi precoci e sane della risposta proteica non ripiegata (UPR), e le mutazioni nei geni dell'ASD che codificano proteine ​​con un elevato disordine intrinseco possono controindicare l'uso di alluminio e mercurio per i portatori di alleli di rischio. I medici devono essere attenti allo stato mutazionale del recettore della vitamina D (BSM) di un paziente prima di raccomandare dosi aumentate. Gli approcci per migliorare la salute cerebrale generale negli autistici devono essere destigmatizzati e considerati altamente prioritari. La riduzione dell'esposizione a tossine industriali e agricole nel corso della vita migliorerà la salute cerebrale dell'intera popolazione umana. Gli studi puramente genetici sull'ASD e gli studi che non includono la vaccinazione come esposizione ambientale con potenziale responsabilità e interazioni con i geni sono immorali. Per essere considerati scientifici, gli studi devono testare ipotesi plausibili e l'assenza di associazione derivante da studi di associazione su un'intera popolazione mal progettati, eseguiti in modo non etico, sottodimensionati e poco affidabili ha rappresentato una distrazione dannosa nella ricerca della comprensione. Pediatri e ginecologi esperti cercheranno prove di predisposizione genetica alla suscettibilità ambientale sotto forma di sostituzioni non sinonime nelle proteine ​​cerebrali che richiedono il ripiegamento del reticolo endoplasmatico (RE), e forniranno precauzioni informate sull'esposizione (da tutte le fonti) a tossine ambientali a pazienti e genitori di pazienti con segni di sensibilità ai metalli e alle sostanze chimiche. A tal fine, viene presentato un elenco di geni codificati da proteine ​​di suscettibilità ambientale per i disturbi dello spettro autistico (ASD). Un test clinico di sequenza dell'esoma, seguito da un'analisi di previsione della perdita di funzione, indicherebbe gli individui più suscettibili all'iperstress del reticolo endoplasmatico indotto dai metalli del vaccino.I sintomi post-vaccinazione devono essere considerati un segno di suscettibilità alla tossina; la vitamina D può essere aumentata per favorire le fasi precoci e sane della risposta proteica non ripiegata (UPR), e le mutazioni nei geni dell'ASD che codificano proteine ​​con un elevato disordine intrinseco possono controindicare l'uso di alluminio e mercurio per i portatori di alleli di rischio. I medici devono essere attenti allo stato mutazionale del recettore della vitamina D (BSM) di un paziente prima di raccomandare dosi aumentate. Gli approcci per migliorare la salute cerebrale generale negli autistici devono essere destigmatizzati e considerati altamente prioritari. La riduzione dell'esposizione a tossine industriali e agricole nel corso della vita migliorerà la salute cerebrale dell'intera popolazione umana. Gli studi puramente genetici sull'ASD e gli studi che non includono la vaccinazione come esposizione ambientale con potenziale responsabilità e interazioni con i geni sono immorali. Per essere considerati scientifici, gli studi devono testare ipotesi plausibili e l'assenza di associazione derivante da studi di associazione su un'intera popolazione mal progettati, eseguiti in modo non etico, sottodimensionati e poco affidabili ha rappresentato una distrazione dannosa nella ricerca della comprensione. Pediatri e ginecologi esperti cercheranno prove di predisposizione genetica alla suscettibilità ambientale sotto forma di sostituzioni non sinonime nelle proteine ​​cerebrali che richiedono il ripiegamento del reticolo endoplasmatico (RE), e forniranno precauzioni informate sull'esposizione (da tutte le fonti) a tossine ambientali a pazienti e genitori di pazienti con segni di sensibilità ai metalli e alle sostanze chimiche. A tal fine, viene presentato un elenco di geni codificati da proteine ​​di suscettibilità ambientale per i disturbi dello spettro autistico (ASD). Un test clinico di sequenza dell'esoma, seguito da un'analisi di previsione della perdita di funzione, indicherebbe gli individui più suscettibili all'iperstress del reticolo endoplasmatico indotto dai metalli del vaccino.e forniranno precauzioni informate sull'esposizione (da tutte le fonti) a tossine ambientali a pazienti e genitori di pazienti con segni di sensibilità ai metalli e alle sostanze chimiche. A supporto di ciò, viene presentato un elenco di geni codificati da proteine ​​di suscettibilità ambientale per i disturbi dello spettro autistico. Un test clinico di sequenza dell'esoma, seguito da un'analisi di previsione della perdita di funzione, indicherebbe gli individui più suscettibili all'iperstress del reticolo endoplasmatico indotto dai metalli del vaccino.e forniranno precauzioni informate sull'esposizione (da tutte le fonti) a tossine ambientali a pazienti e genitori di pazienti con segni di sensibilità ai metalli e alle sostanze chimiche. A supporto di ciò, viene presentato un elenco di geni codificati da proteine ​​di suscettibilità ambientale per i disturbi dello spettro autistico. Un test clinico di sequenza dell'esoma, seguito da un'analisi di previsione della perdita di funzione, indicherebbe gli individui più suscettibili all'iperstress del reticolo endoplasmatico indotto dai metalli del vaccino.

31. Valutazione degli squilibri minerali infantili nei disturbi dello spettro autistico (ASD).

Int J Environ Res Salute pubblica. 11 novembre 2013;10(11):6027-43. doi:

10.3390/ijerph10116027.

Yasuda H1, Tsutsui T.

Laboratorio di ricerca La Belle Vie, 8-4 Nihonbashi-Tomizawacho, Chuo-ku, Tokyo 103-0006, Giappone. yasuda@lbv.co.jp

Astratto

Le interazioni tra geni e ambiente sono oggi considerate la spiegazione più probabile dell'autismo. In questa revisione, riassumiamo i risultati di uno studio metallomico in cui sono state esaminate le concentrazioni di 26 oligoelementi nel cuoio capelluto di 1.967 bambini autistici (1.553 maschi e 414 femmine di età compresa tra 0 e 15 anni) e discutiamo i recenti progressi nella nostra comprensione del ruolo epigenetico degli squilibri minerali infantili nella patogenesi dell'autismo. Nei 1.967 soggetti, 584 (29,7%) e 347 (17,6%) sono stati trovati carenti rispettivamente di zinco e magnesio, e il tasso di incidenza della carenza di zinco è stato stimato al 43,5% nei maschi e al 52,5% nelle femmine di età compresa tra 0 e 3 anni. Al contrario, 339 (17,2%), 168 (8,5%) e 94 (4,8%) individui presentavano rispettivamente elevati livelli di alluminio, cadmio e piombo, e il 2,8% o meno di mercurio e arsenico. Elevati livelli di metalli tossici sono stati osservati più frequentemente nei bambini di età compresa tra 0 e 3 anni, i cui tassi di incidenza erano rispettivamente del 20,6%, 12,1%, 7,5%, 3,2% e 2,3% per alluminio, cadmio, piombo, arsenico e mercurio. Questi risultati suggeriscono che la carenza infantile di zinco e magnesio e/o i livelli di metalli tossici possono essere critici e indurre alterazioni epigenetiche nei geni e nei meccanismi di regolazione genetica del neurosviluppo nei bambini autistici, e dimostrano che un fattore temporale «finestra infantile» è anch'esso critico per il neurosviluppo e probabilmente per la terapia. Pertanto, un'analisi metallomica precoce può portare a uno screening/stima precoce e a un trattamento/prevenzione dei disturbi dello sviluppo neurologico autistico.

32. Alluminio intracellulare nelle cellule infiammatorie e gliali nell'amiloide cerebrale

Angiopatia: un caso clinico

Int J Environ Res Public Health. 2019 aprile; 16(8): 1459. Pubblicato online il 24 aprile 2019. doi: 10.3390/ijerph16081459

Matthew Mold,1 Jason Cottle,2 Andrew King,3 e Christopher Exley1,*

1Il Birchall Centre, Laboratori Lennard-Jones, Università di Keele,

Staffordshire ST5 5BG, Regno Unito;

2Facoltà di Medicina, David Weatherly Building, Keele University, Staffordshire ST5 5BG, Regno Unito;

3Dipartimento di neuropatologia clinica, Kings College Hospital, Londra SE5 9RS, Regno Unito;

Astratto

(1) Introduzione: Nel 2006, abbiamo segnalato livelli molto elevati di alluminio nel tessuto cerebrale in un caso insolito di angiopatia amiloide cerebrale (CAA). L'individuo in questione era stato esposto a livelli estremamente elevati di alluminio nella sua acqua potabile a causa di un noto incidente di inquinamento a Camelford, in Cornovaglia, nel Regno Unito. Il recente sviluppo della microscopia a fluorescenza specifica per l'alluminio ha ora permesso di identificare la posizione dell'alluminio in questo cervello. (2) Riepilogo del caso: Abbiamo utilizzato la microscopia a fluorescenza specifica per l'alluminio in parallelo con la colorazione con rosso Congo e la luce polarizzata per identificare la posizione di alluminio e amiloide nel tessuto cerebrale di un individuo deceduto a causa di un raro e insolito caso di CAA. L'alluminio era quasi esclusivamente intracellulare e prevalentemente nelle cellule infiammatorie e gliali, tra cui microglia, astrociti, linfociti e cellule che rivestono il plesso coroideo. La colorazione complementare con rosso Congo ha dimostrato che alluminio e amiloide non erano co-localizzati in questi tessuti. (3) Discussione: L'osservazione di alluminio prevalentemente intracellulare in questi tessuti è stata una novità e qualcosa di simile era stato precedentemente osservato solo in casi di autismo. I risultati suggeriscono una forte componente infiammatoria in questo caso e supportano un ruolo dell'alluminio in questo raro e insolito caso di CAA.

33. Anticorpi anomali contro morbillo-parotite-rosolia e autoimmunità del SNC nei bambini con autismo .

J Biomed Sci. 2002 luglio-agosto;9(4):359-64.

Singh VK , Lin SX , Newell E , Nelson C. , Dipartimento di Biologia e Centro di Biotecnologia, Utah State University, Logan, Utah 84322, USA.

singhvk@cc.usu.edu

Astratto

L'autoimmunità al sistema nervoso centrale (SNC), in particolare alla proteina basica della mielina (MBP), può svolgere un ruolo causale nell'autismo, un disturbo dello sviluppo neurologico. Poiché molti bambini autistici presentano livelli elevati di anticorpi contro il morbillo, abbiamo condotto uno studio sierologico sugli autoanticorpi contro morbillo-parotite-rosolia (MMR) e MBP. Utilizzando campioni di siero di 125 bambini autistici e 92 bambini di controllo, gli anticorpi sono stati dosati mediante metodi ELISA o immunoblotting. L'analisi ELISA ha mostrato un aumento significativo del livello di anticorpi MMR nei bambini autistici. L'analisi immunoblotting ha rivelato la presenza di un insolito anticorpo MMR in 75 dei 125 sieri autistici (60%), ma non nei sieri di controllo. Questo anticorpo ha rilevato specificamente una proteina di 73-75 kDa di MMR. Questa banda proteica, analizzata con anticorpi monoclonali, è risultata immunopositiva per la proteina emoagglutinina (HA) del morbillo, ma non per la nucleoproteina del morbillo e per le proteine ​​virali della rosolia o della parotite. Pertanto, l'anticorpo MMR nei sieri di soggetti autistici ha rilevato la proteina HA del morbillo, che è esclusiva della subunità del vaccino contro il morbillo. Inoltre, oltre il 90% dei sieri di soggetti autistici positivi agli anticorpi MMR era positivo anche per gli autoanticorpi MBP, suggerendo una forte associazione tra MMR e autoimmunità del SNC nell'autismo. Sulla base di queste evidenze, suggeriamo che una risposta anticorpale inappropriata al MMR, in particolare alla componente del morbillo, potrebbe essere correlata alla patogenesi dell'autismo.

34. Encefalopatia acuta seguita da lesione cerebrale permanente o morte associata

Con ulteriori vaccini attenuati contro il morbillo: una revisione delle richieste di risarcimento presentate al Programma nazionale di risarcimento per i danni da vaccino

Pediatria (1998) 101 (3): 383–387. https://doi.org/10.1542/peds.101.3.383

Robert E. Weibel, MD; Vito Caserta, MD; David E. Benor, JD; Geoffrey Evans, MD

Richieste di riproduzione a (REW) Programma nazionale di compensazione per danni da vaccino, Amministrazione delle risorse e dei servizi sanitari

Obiettivo. Determinare se vi siano prove di una relazione causale tra encefalopatia acuta seguita da danno cerebrale permanente o morte associata alla somministrazione di ulteriori vaccini attenuati contro il morbillo (Attenuvax o Lirugen, Hoechst Marion Roussel, Kansas City, MO), vaccino contro la parotite

(Mumpsvax, Merck and Co, Inc, West Point, PA), o vaccini contro la rosolia (Meruvax o Meruvax II, Merck and Co, Inc, West Point, PA), vaccino combinato contro morbillo e rosolia (MR-Vax o MR-Vax II, Merck and Co, Inc, West Point, PA), o vaccino combinato contro morbillo, parotite e rosolia (MMR o MMR II, Merck and Co, Inc, West Point, PA), l'autore principale ha esaminato le richieste di risarcimento presentate al National Vaccine Injury Compensation Program.

Metodi. Sono state identificate e analizzate le cartelle cliniche dei bambini che soddisfacevano i criteri di inclusione, ovvero che avevano ricevuto la prima dose di questi vaccini tra il 1970 e il 1993 e che avevano sviluppato tale encefalopatia senza una causa determinata entro 15 giorni.

Risultati. Un totale di 48 bambini, di età compresa tra 10 e 49 mesi, hanno soddisfatto i criteri di inclusione dopo aver ricevuto il vaccino contro il morbillo, da solo o in combinazione. Otto bambini sono deceduti e i restanti hanno presentato regressione e ritardo mentale, convulsioni croniche, deficit motori e sensoriali e disturbi del movimento. L'insorgenza di segni o sintomi neurologici si è verificata con una distribuzione non casuale e statisticamente significativa dei casi nei giorni 8 e 9. Nessun caso è stato identificato dopo la somministrazione del vaccino monovalente contro la parotite o la rosolia.

Conclusioni. Questo raggruppamento suggerisce che potrebbe esistere una relazione causale tra il vaccino contro il morbillo e l'encefalopatia, una rara complicazione della vaccinazione contro il morbillo.

• 35. Uso di paracetamolo, vaccinazione contro morbillo-parotite-rosolia e disturbo autistico: i risultati di un sondaggio tra i genitori

Autismo. Maggio 2008;12(3):293-307. doi: 10.1177/1362361307089518.

Stephen T Schultz 1, Hillary S Klonoff-Cohen, Deborah L Wingard, Natacha A Akshoomoff, Caroline A Macera, Ming Ji

1 Università della California, San Diego, USA. Stephen.schultz@med.navy.mil

PMID: 18445737 DOI: 10.1177/1362361307089518

Astratto

Il presente studio è stato condotto per determinare se l'uso di paracetamolo dopo la vaccinazione contro morbillo-parotite-rosolia potesse essere associato a disturbo autistico. Questo studio caso-controllo ha utilizzato i risultati di un sondaggio online tra genitori, condotto dal 16 luglio 2005 al 30 gennaio 2006, su 83 bambini con disturbo autistico e 80 bambini di controllo. L'uso di paracetamolo dopo la vaccinazione contro morbillo-parotite-rosolia è risultato significativamente associato al disturbo autistico nei bambini di età pari o inferiore a 5 anni (OR 6,11, IC 95% 1,42-26,3), dopo aver limitato i casi ai bambini con regressione dello sviluppo (OR 3,97, IC 95% 1,11-14,3) e considerando solo i bambini con sequele post-vaccinazione (OR 8,23, IC 95% 1,56-43,3), aggiustando per età, sesso, etnia della madre e presenza di malattia concomitante alla vaccinazione contro morbillo-parotite-rosolia. L'uso di ibuprofene dopo la vaccinazione contro morbillo-parotite-rosolia non è risultato associato al disturbo autistico. Questo studio preliminare ha rilevato che l'uso di paracetamolo dopo la vaccinazione contro morbillo-parotite-rosolia è risultato associato al disturbo autistico.

• 36. Infezioni, vaccini e altri fattori ambientali scatenanti l'autoimmunità .

Autoimmunità. Maggio 2005;38(3):235-45.

Molina V, Shoenfeld Y., Dipartimento di Medicina B e Centro per le malattie autoimmuni, Sheba Medical Center, Tel-Hashomer, Israele.

Astratto

L'eziologia delle malattie autoimmuni non è ancora chiara, ma fattori genetici, immunologici, ormonali e ambientali sono considerati importanti fattori scatenanti. Il più delle volte l'autoimmunità non è seguita da sintomi clinici, a meno che un evento aggiuntivo, come un fattore ambientale, non ne favorisca l'espressione conclamata. È noto che molti fattori ambientali influenzano il sistema immunitario e possono svolgere un ruolo come fattori scatenanti del mosaico autoimmune. Infezioni: è noto che le infezioni batteriche, virali e parassitarie inducono ed esacerbano le malattie autoimmuni, principalmente attraverso il meccanismo del mimetismo molecolare. Questo è stato studiato per alcune sindromi, come l'associazione tra LES e infezione da EBV, disturbi neuropsichiatrici autoimmuni pediatrici associati a infezione streptococcica e altro ancora. In diversi studi, i vaccini sono stati seguiti temporalmente da una nuova insorgenza di malattie autoimmuni. Gli stessi meccanismi che agiscono nell'invasione infettiva dell'ospite si applicano ugualmente alla risposta dell'ospite alla vaccinazione. È stato accettato per i vaccini contro difterite e tetano, poliomielite e morbillo e GBS. Questa teoria è stata accettata anche per la vaccinazione MPR e lo sviluppo di trombocitopenia autoimmune; la SM è stata associata alla vaccinazione contro l'HBV. L'esposizione professionale e ad altre sostanze chimiche è considerata un fattore scatenante dell'autoimmunità. Esiste ancora un dibattito sul ruolo delle protesi in silicone nell'induzione di malattie simili alla sclerodermia. Non solo sostanze chimiche e agenti estranei sono stati associati all'induzione di autoimmunità, ma anche un'esposizione ormonale intrinseca, come gli estrogeni. Questo potrebbe spiegare il dimorfismo sessuale nell'autoimmunità. Una migliore comprensione di questi fattori di rischio ambientali porterà probabilmente a una spiegazione dei meccanismi di insorgenza e progressione delle malattie autoimmuni e potrebbe portare a un efficace coinvolgimento preventivo in specifici gruppi ad alto rischio. Pertanto, diagnosticando una malattia autoimmune in un nuovo paziente, è necessario un'anamnesi più ampia.

37. Impatto dei fattori ambientali sulla prevalenza del disturbo autistico dopo il 1979

Rivista di sanità pubblica ed epidemiologia, Vol.6(9), pp. 271-284, settembre

2014

Theresa A. Deisher, Ngoc V. Doan, Angelica Omaiye, Segretaria, Sarah Bwabye

Astratto

L'obiettivo di questo studio era quello di indagare un fattore ambientale precedentemente trascurato e universalmente introdotto, i contaminanti fetali e retrovirali nei vaccini infantili, assenti prima dei punti di cambiamento (CP) nella prevalenza del disturbo autistico (AD), con successiva evidenza dose-effetto e noti meccanismi d'azione patologici. Per la progettazione di questo studio è stato utilizzato uno studio di coorte basato sulla popolazione mondiale. Sono stati considerati i contesti di Stati Uniti, Australia Occidentale, Regno Unito e Danimarca. Tutti i neonati nati vivi che hanno successivamente sviluppato un disturbo autistico sono stati partoriti dopo il 1° gennaio 1970, le cui informazioni redatte sulla vaccinazione e sulla diagnosi di disturbo autistico sono pubblicamente disponibili nei database gestiti dal governo federale degli Stati Uniti, dall'Australia Occidentale, dal Regno Unito e dalla Danimarca. I nati vivi, raggruppati per età del padre, provenivano dagli Stati Uniti e dall'Australia. I bambini vaccinati con vaccini MMRII, Varicella ed Epatite A avevano un'età compresa tra 19 e 35 mesi al momento della vaccinazione. I punti di variazione dell'anno di nascita per il disturbo autistico sono stati identificati come 1980,9, 1988,4 e 1996 per gli Stati Uniti, 1987 per il Regno Unito, 1990,4 per l'Australia Occidentale e 1987,5 per la Danimarca. I punti di variazione in questi Paesi corrispondevano all'introduzione o all'aumento delle dosi di vaccini prodotti con linee cellulari fetali umane, mentre non è stata trovata alcuna relazione tra l'età paterna o le revisioni del Manuale Diagnostico e Statistico (DSM) e la diagnosi di disturbo autistico. Inoltre, una regressione lineare ha rivelato che la copertura vaccinale contro la varicella e l'epatite A era significativamente correlata ai casi di disturbo autistico. Il software R è stato utilizzato per calcolare i punti di variazione. Gli anni dei punti di variazione per il disturbo autistico coincidono con l'introduzione di vaccini prodotti utilizzando linee cellulari fetali umane, contenenti contaminanti fetali e retrovirali, nei regimi vaccinali infantili. Questo schema si è ripetuto negli Stati Uniti, nel Regno Unito, nell'Australia Occidentale e in Danimarca. Pertanto, l'aumento della prevalenza del disturbo autistico è direttamente correlato ai vaccini prodotti utilizzando cellule fetali umane. L'aumento dell'età paterna e le revisioni del DSM non sono state correlate all'aumento della prevalenza del disturbo autistico.

38. Una valutazione dell'impatto del timerosal sui disturbi dello sviluppo neurologico infantile

Riabilitazione pediatrica. 2003 aprile-giugno;6(2):97-102. doi: 10.1080/1363849031000139315.

David A Geier 1 , Mark R Geier

Centri genetici d'America, 14 Redgate Court, Silver Spring, MD 20905, USA

Astratto

La prevalenza dell'autismo negli Stati Uniti è aumentata da 1 su circa 2500 a metà degli anni '80 a 1 su circa 300 bambini a metà degli anni '90. Lo scopo di questo studio era valutare se il mercurio presente nel timerosal nei vaccini infantili contribuisse ai disturbi dello sviluppo neurologico. Le curve dose-risposta relative ai disturbi dello sviluppo neurologico per l'aumento delle dosi di mercurio del timerosal nei vaccini infantili sono state determinate sulla base dell'esame del database del Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) e del Rapporto del Dipartimento dell'Istruzione degli Stati Uniti del 2001. È stata inoltre determinata la dose istantanea di mercurio ricevuta dai bambini rispetto alla dose massima consentita dalla Food and Drug Administration (FDA) per l'ingestione orale di metilmercurio. Le curve dose-risposta hanno mostrato aumenti dei rapporti di probabilità di

I disturbi dello sviluppo neurologico, sia dai dati VAERS che da quelli del Dipartimento dell'Istruzione degli Stati Uniti, sono risultati strettamente correlati in modo lineare con l'aumento delle dosi di mercurio nei vaccini infantili contenenti timerosal e, per gli odds ratio complessivi, è stata raggiunta la significatività statistica. Pendenze e coefficienti di regressione lineare simili per gli odds ratio per l'autismo nei dati VAERS e del Dipartimento dell'Istruzione degli Stati Uniti contribuiscono a convalidarsi reciprocamente. I controlli impiegati nei dati VAERS e del Dipartimento dell'Istruzione degli Stati Uniti hanno mostrato bias minimi. Le prove presentate qui dimostrano che l'insorgenza di disturbi dello sviluppo neurologico a seguito di vaccini infantili contenenti timerosal non sembra essere casuale.

39. È stata trovata un'associazione positiva tra la prevalenza dell'autismo e l'infanzia

Diffusione della vaccinazione nella popolazione degli Stati Uniti

Rivista di tossicologia e salute ambientale, parte A: problemi attuali

Volume 74, numero 14, 2011, pagine 903 – 916

Autore: Gayle DeLonga

Astratto

La ragione del rapido aumento dell'autismo negli Stati Uniti, iniziato negli anni '90, è un mistero. Sebbene gli individui abbiano probabilmente una predisposizione genetica allo sviluppo dell'autismo, i ricercatori sospettano che siano necessari anche uno o più fattori scatenanti ambientali. Uno di questi fattori scatenanti potrebbe essere la serie di vaccinazioni che i bambini piccoli ricevono. Utilizzando l'analisi di regressione e controllando il reddito familiare e l'etnia, è stata determinata la relazione tra la percentuale di bambini che hanno ricevuto i vaccini raccomandati entro i 2 anni di età e la prevalenza di autismo (AUT) o disturbi del linguaggio o della parola (DSL) in ogni stato degli Stati Uniti dal 2001 al 2007. È stata riscontrata una relazione positiva e statisticamente significativa: maggiore era la percentuale di bambini che ricevevano i vaccini raccomandati, maggiore era la prevalenza di AUT o DSL. Un aumento dell'1% delle vaccinazioni è stato associato a 680 bambini in più affetti da AUT o DSL. Né il comportamento dei genitori né l'accesso alle cure hanno influenzato i risultati, poiché le percentuali di vaccinazione non erano significativamente correlate (statisticamente) ad altri fattori.

disabilità o al numero di pediatri in uno stato degli Stati Uniti. I risultati suggeriscono che, sebbene il mercurio sia stato rimosso da molti vaccini, altri fattori potrebbero collegare i vaccini all'autismo. Sono necessari ulteriori studi sulla relazione tra vaccini e autismo.

40. La somministrazione neonatale di un conservante per vaccini, il timerosal, provoca una compromissione duratura della nocicezione e un'apparente attivazione del sistema oppioide nei ratti.

Brain Res. 2009 8 dicembre;1301:143-51. Epub 2009 9 settembre.

Olczak M, Duszczyk M, Mierzejewski P, Majewska MD. Dipartimento di Farmacologia e Fisiologia del Sistema Nervoso, Istituto di Psichiatria e Neurologia, Varsavia, Polonia.

Astratto

Il timerosal (THIM), un conservante organomercurico aggiunto a molti vaccini infantili, è un fattore sospettato nella patogenesi dei disturbi dello sviluppo neurologico. Abbiamo esaminato la farmacocinetica del mercurio nel cervello, nel fegato e nei reni dopo iniezione im di THIM in ratti lattanti e ne abbiamo testato l'effetto sulla nocicezione. Le soluzioni di THIM sono state iniettate a ratti Wistar e Lewis in modalità simile a una vaccinazione nei giorni 7, 9, 11 e 15 di nutrizione parenterale in quattro dosi uguali. Per i ratti Wistar queste erano: 12, 48, 240, 720, 1440, 2160, 3000 microg Hg/kg e per Lewis: 54, 216, 540 e 1080 microg Hg/kg. L'analisi farmacocinetica ha rivelato che il mercurio derivante dalle iniezioni di THIM si accumula nel cervello del ratto in quantità significative e vi rimane per più di 30 giorni dopo l'iniezione. Alla sesta settimana di età, gli animali sono stati esaminati per la sensibilità al dolore utilizzando il test della piastra calda. Ratti trattati con THIM di entrambi i ceppi e sessi hanno manifestato una soglia del dolore (latenza per leccarsi le zampe o saltare) statisticamente significativa su una piastra calda (56 °C). I ratti Wistar erano più sensibili a questo effetto rispetto ai ratti Lewis. L'ipoalgesia protratta indotta da THIM è stata invertita dall'iniezione di naloxone (5 mg/kg, ip) prima del test della piastra calda, indicativa del coinvolgimento di oppioidi endogeni. Ciò è stato confermato dall'aumento della catalessi dopo l'iniezione di morfina (2,5 mg/kg, sc). L'iniezione acuta di THIM in ratti di 6 settimane ha prodotto anche ipoalgesia, ma questo effetto è stato transitorio e si è risolto entro 14 giorni. I risultati attuali mostrano che la somministrazione di THIM a ratti lattanti o adulti compromette la sensibilità al dolore, apparentemente a causa dell'attivazione del sistema oppioide endogeno.

41. Effetto del timerosal sullo sviluppo neurologico dei ratti prematuri.

World J Pediatr. 2013 novembre;9(4):356-60. doi: 10.1007/s12519-013-0443-z. Epub 2013 novembre 14.

Chen YN1, Wang J, Zhang J, Li SJ, He L, Shao DD, Du HY.

Laboratorio chiave di ingegneria informatica biomedica del Ministero dell'Istruzione e Istituto di ingegneria biomedica, Facoltà di scienze e tecnologie della vita, Università di Xi'an Jiaotong, Xi'an, 710049, Cina.

Astratto

SFONDO:

Questo studio è stato intrapreso per determinare l'effetto del timerosal sullo sviluppo neurologico dei ratti prematuri.

METODI:

Il timerosal è stato iniettato in ratti SD prematuri a una dose di 32,8, 65,6, 98,4 o 131,2 μg/kg il 1° giorno postnatale. L'espressione del recettore della dopamina D4 (DRD4) e del recettore della serotonina 2A (5-HT2AR), l'apoptosi nella corteccia prefrontale il 49° giorno post-iniezione e la funzione di apprendimento e memoria sono state studiate e confrontate con quelle di un gruppo di controllo a cui era stata iniettata soluzione salina.

RISULTATI:

L'espressione di DRD4 e 5-HT2AR e la funzione di apprendimento sono diminuite, mentre l'apoptosi è aumentata significativamente nel gruppo trattato con 131,2 μg/kg (P<0,001). La funzione mnemonica è risultata significativamente compromessa a 65,6 (P<0,05), 98,4 e 131,2 μg/kg (P<0,001).

CONCLUSIONI:

Le conseguenze negative sullo sviluppo neurologico osservate nel presente studio sono coerenti con studi precedenti; questo studio ha sollevato serie preoccupazioni circa i disturbi dello sviluppo neurologico avversi, come l'autismo negli esseri umani, a seguito della somministrazione di routine in tutto il mondo di vaccini contenenti timerosal ai neonati.

42. Analisi trascrittomiche degli effetti neurotossici nel cervello del topo dopo somministrazione neonatale intermittente di timerosal.

Toxicol Sci. 2014 giugno;139(2):452-65. doi: 10.1093/toxsci/kfu049. Epub 27 marzo 2014.

Laboratorio statale chiave di biomembrane e biotecnologia delle membrane, Istituto di zoologia, Accademia cinese delle scienze, Pechino 100101, Cina. Li X1, Qu F, Xie W, Wang F, Liu H, Song S, Chen T, Zhang Y, Zhu S, Wang Y, Guo C, Tang TS.

Astratto

Il timerosal è un conservante antimicrobico per vaccini che da tempo è sospettato di essere un fattore iatrogeno che potrebbe contribuire ai disturbi dello sviluppo neurologico, tra cui l'autismo. L'associazione tra l'esposizione infantile al timerosal e l'autismo rimane una questione aperta. Sebbene il timerosal sia stato rimosso dai vaccini obbligatori per l'infanzia negli Stati Uniti, i vaccini conservati con timerosal sono ancora ampiamente utilizzati al di fuori degli Stati Uniti, soprattutto nei paesi in via di sviluppo. In particolare, in alcuni paesi i vaccini contenenti timerosal vengono somministrati ai neonati entro le prime 12-24 ore dalla nascita. Per esaminare i possibili effetti neurotossici dell'esposizione neonatale precoce a un livello più elevato di timerosal, topi FVB sono stati iniettati per via sottocutanea con timerosal-mercurio a una dose 20 volte superiore a quella utilizzata per la normale immunizzazione dei neonati cinesi durante i primi 4 mesi di vita. I topi trattati con timerosal hanno mostrato ritardo dello sviluppo neurale, deficit dell'interazione sociale e tendenza alla depressione. Apparenti alterazioni neuropatologiche sono state osservate anche in topi adulti trattati neonatalmente con thimerosal. Il sequenziamento ad alto rendimento dell'RNA di cervelli di topi con comportamento autistico ha rivelato l'alternanza di una serie di percorsi canonici che coinvolgono lo sviluppo neuronale, la funzione sinaptica neuronale e la disregolazione del sistema endocrino. È interessante notare che l'aumento degli ormoni secretori dell'ipofisi anteriore si è verificato esclusivamente nei topi maschi trattati con thimerosal, ma non nelle femmine, dimostrando per la prima volta il bias di genere della tossicità del thimerosal-mercurio per quanto riguarda il sistema endocrino. I nostri risultati indicano che una dose più elevata di thimerosal-mercurio neonatale (20 volte superiore a quella utilizzata nell'uomo) è in grado di indurre una sostanziale disregolazione a lungo termine del neurosviluppo, della funzione sinaptica e del sistema endocrino, che potrebbe essere la causa del comportamento simil-autistico nei topi.

43. Cambiamenti neuropatologici duraturi nel cervello del ratto dopo somministrazione neonatale intermittente di timerosal.

Folia Neuropathol. 2010;48(4):258-69. Olczak M, Duszczyk M, Mierzejewski P, Wierzba-Bobrowicz T, Majewska MD.

Dipartimento di Farmacologia e Fisiologia del Sistema Nervoso, Istituto di Psichiatria e Neurologia, ul. Sobieskiego 9, Varsavia, Polonia.

Astratto

Il timerosal, un organomercuriale aggiunto come conservante ad alcuni vaccini, è un sospetto fattore iatrogeno, che potrebbe contribuire ai disturbi dello sviluppo neurologico pediatrico, incluso l'autismo. Abbiamo esaminato gli effetti della somministrazione postnatale precoce di timerosal (quattro iniezioni intramuscolari, 12 o 240 μg di THIMHg/kg, nei giorni 7, 9, 11 e 15 postnatali) sulla patologia cerebrale nei ratti Wistar. Numerosi cambiamenti neuropatologici sono stati osservati nei ratti adulti giovani trattati con timerosal dopo la nascita. Tra questi: degenerazione ischemica dei neuroni e dei neuroni "oscuri" nella corteccia prefrontale e temporale, nell'ippocampo e nel cervelletto, cambiamenti patologici dei vasi sanguigni nella corteccia temporale, ridotta reazione della sinaptofisina nell'ippocampo, atrofia dell'astroglia nell'ippocampo e nel cervelletto e reazione positiva della caspasi-3 nell'astroglia di Bergmann. Questi risultati documentano gli effetti neurotossici del timerosal, a dosi equivalenti a quelle utilizzate nei vaccini infantili o superiori, nel cervello dei ratti in via di sviluppo, suggerendo un probabile coinvolgimento di questo mercurio nei disturbi dello sviluppo neurologico.

44. Alterazioni e compromissioni comportamentali persistenti del sistema dopaminergico cerebrale dopo la somministrazione postnatale precoce di timerosal nei ratti.

Behav Brain Res. 30 settembre 2011;223(1):107-18. doi: 10.1016/j.bbr.2011.04.026. Epub 28 aprile 2011.

Olczak M , Duszczyk M , Mierzejewski P , Meyza K , Majewska MD . Dipartimento di Farmacologia e Fisiologia del Sistema Nervoso, Istituto di Psichiatria e Neurologia, 02-957 Varsavia, Polonia.

Astratto

Il thimerosal organomercuriale neurotossico (THIM), utilizzato per decenni come conservante per vaccini, è un fattore sospettato nella patogenesi di alcuni disturbi dello sviluppo neurologico. In precedenza, abbiamo dimostrato che la somministrazione neonatale di THIM a dosi equivalenti o superiori a quelle utilizzate nei vaccini infantili causa alterazioni durature nel sistema oppioide cerebrale nei ratti. In questo studio, abbiamo studiato l'effetto del trattamento neonatale con THIM (a dosi di 12, 240, 1440 e 3000 μg Hg/kg) sui comportamenti, tipicamente alterati nell'autismo, come l'attività locomotoria, l'ansia, le interazioni sociali, l'apprendimento spaziale, e sul sistema dopaminergico cerebrale nei ratti Wistar di entrambi i sessi. Ratti adulti maschi e femmine, esposti all'intero intervallo di dosi di THIM durante le prime fasi della vita postnatale, hanno manifestato compromissioni dell'attività locomotoria e aumento dell'ansia/neofobia nel test in campo aperto. Negli animali di entrambi i sessi trattati con la dose più elevata di THIM, la frequenza delle interazioni prosociali è risultata ridotta, mentre la frequenza delle interazioni asociali/antisociali è aumentata nei maschi, ma diminuita nelle femmine. Il trattamento neonatale con THIM non ha influenzato significativamente l'apprendimento spaziale e la memoria. I ratti esposti a THIM hanno anche manifestato una riduzione della catalessi indotta da aloperidolo, accompagnata da un marcato declino della densità dei recettori D₂ striatali, misurato mediante colorazione immunoistochimica, suggerendo alterazioni del sistema dopaminergico cerebrale. I maschi erano più sensibili delle femmine ad alcune azioni neurodistruttive/neurotossiche di THIM. Questi dati documentano che la somministrazione precoce di THIM postnatale causa compromissioni neurocomportamentali durature e alterazioni neurochimiche nel cervello, a seconda della dose e del sesso. Se si verificano cambiamenti simili nei bambini esposti a THIM/mercurio, potrebbero contribuire a disturbi dello sviluppo neurologico.

45. I linfociti B di una popolazione di bambini con disturbo dello spettro autistico e dei loro fratelli non affetti mostrano ipersensibilità al timerosal

J Tossico. 2013;2013:801517. Epub 2013, 9 giugno.

Sharpe MA, Gist TL, Baskin DS.

Dipartimento di neurochirurgia, The Methodist Neurological Institute, Houston, TX.

Astratto

Il ruolo dei vaccini contenenti thimerosal nello sviluppo dei disturbi dello spettro autistico (ASD) è stato oggetto di intenso dibattito, così come la presenza di amalgame dentali al mercurio e l'ingestione di pesce da parte di madri in gravidanza. Abbiamo studiato gli effetti del thimerosal sulla proliferazione cellulare e sulla funzione mitocondriale nei linfociti B prelevati da individui con autismo, dai loro gemelli non autistici e dai loro fratelli non gemelli. Undici famiglie sono state esaminate e confrontate con controlli abbinati. I linfociti B sono stati coltivati ​​con livelli crescenti di thimerosal e sono stati eseguiti vari test (LDH, XTT, DCFH, ecc.) per esaminare gli effetti sulla proliferazione cellulare e sulla funzione mitocondriale. Una sottopopolazione di otto individui (4 con ASD, 2 gemelli e 2 fratelli) provenienti da quattro delle famiglie ha mostrato ipersensibilità al thimerosal, mentre nessuno degli individui di controllo ha mostrato questa risposta. La concentrazione di timerosal necessaria per inibire la proliferazione cellulare in questi individui era solo del 40% rispetto ai controlli. Le cellule ipersensibili al timerosal presentavano anche livelli più elevati di marcatori di stress ossidativo, proteine ​​carboniliche e generazione di ossidanti. Ciò suggerisce che alcuni individui con un lieve difetto mitocondriale potrebbero essere altamente suscettibili a tossine specifiche mitocondriali, come il timerosal, un conservante per vaccini.

46. ​​L'etilmercurio derivato dal timerosal è una tossina mitocondriale negli astrociti umani: possibile ruolo della chimica di Fenton nell'ossidazione e nella rottura del mtDNA

J Toxicol. 2012; 2012: 373678. Pubblicato online il 28 giugno 2012. doi:

10.1155/2012/373678

Martyn A. Sharpe, * Andrew D. Livingston e David S. Baskin

Astratto

Il timerosal genera etilmercurio in soluzione acquosa ed è ampiamente utilizzato come conservante. Abbiamo studiato la tossicologia del timerosal in astrociti umani normali, prestando particolare attenzione alla funzione mitocondriale e alla generazione di specifici ossidanti. Abbiamo scoperto che l'etilmercurio non solo inibisce la respirazione mitocondriale, portando a una diminuzione del potenziale di membrana allo stato stazionario, ma contemporaneamente a questi fenomeni aumenta anche la formazione di superossido, perossido di idrogeno e radicale idrossilico generato da Fenton/Haber-Weiss. Questi ossidanti aumentano i livelli di aldeidi/chetoni cellulari. Inoltre, riscontriamo un aumento di cinque volte dei livelli di basi del DNA mitocondriale danneggiate dagli ossidanti e un aumento dei livelli di incisioni e rotture a estremità smussate del mtDNA. I mitocondri gravemente danneggiati sono caratterizzati da potenziali di membrana molto bassi, aumentata produzione di superossido/perossido di idrogeno e mtDNA e proteine ​​ampiamente danneggiati. Sembra che questi mitocondri abbiano subito una transizione di permeabilità, un'osservazione supportata dall'aumento di cinque volte dell'attività della Caspasi-3 osservato dopo il trattamento con Thimerosal.

47. Tioredossina: un nuovo marcatore diagnostico indipendente nei bambini con autismo .

Int J Dev Neurosci. 26 novembre 2014. pii: S0736-5748(14)00191-9. doi:

10.1016/j.ijdevneu.2014.11.007.

Zhang QB1, Gao SJ1, Zhao HX2.

Astratto

SFONDO:

Lo stress ossidativo aumenta i livelli sierici di tioredossina (TRX), una proteina che regola la redox con attività antiossidante, riconosciuta come un marcatore dello stress ossidativo. Lo scopo di questo studio era valutare il significato clinico dei livelli sierici di TRX nei disturbi dello spettro autistico (ASD).

METODI:

Al momento del ricovero, ottanta pazienti con diagnosi di ASD e 100 bambini con sviluppo tipico, abbinati per sesso ed età, sono stati valutati per il contenuto sierico di TRX. Il TRX è stato dosato con ELISA sandwich in fase solida e la gravità dell'ASD è stata valutata con il punteggio della Childhood Autism Rating Scale (CARS).

RISULTATI:

I risultati hanno indicato che i livelli sierici mediani di TRX erano significativamente (P < 0,0001) più alti nei bambini con ASD rispetto ai bambini con sviluppo tipico [rispettivamente 17,9 (IQR: 10,7-25,8) ng/ml e 5,5 (3,6-9,2) ng/ml]. I livelli di TRX aumentavano con l'aumentare della gravità dell'ASD, come definito dal punteggio CARS. Dopo l'aggiustamento per tutte le altre possibili covariate, TRX era ancora un marcatore diagnostico indipendente di ASD con un OR aggiustato di 1,454 (95% CI, 1,232-1,892; P < 0,0001). Sulla base della curva ROC (Receiver Operating Characteristic), il valore di cut-off ottimale dei livelli sierici di TRX come indicatore per la diagnosi ausiliaria di autismo è stato stimato in 10,6 ng/ml. Inoltre, abbiamo scoperto che una diagnosi più frequente di ASD era associata a livelli di TRX ≥10,6 ng/ml (OR aggiustato 15,31, IC 95%: 7,36-31,85) dopo l'aggiustamento per possibili fattori confondenti.

CONCLUSIONI:

Il nostro studio ha dimostrato che i livelli sierici di TRX sono associati all'ASD e che livelli elevati potrebbero essere considerati un nuovo indicatore diagnostico indipendente dell'ASD.

48. Inibizione del sistema della tioredossina umana. Un meccanismo molecolare della tossicità del mercurio.

J Biol Chem. 2 maggio 2008;283(18):11913-23. doi: 10.1074/jbc.M710133200. Epub 4 marzo 2008.

Carvalho CM1, Chew EH, Hashemy SI, Lu J, Holmgren A.

Astratto

La tossicità del mercurio mediata da diverse forme di mercurio rappresenta un grave problema di salute; tuttavia, i meccanismi molecolari alla base della tossicità restano poco noti.

Abbiamo analizzato gli effetti del cloruro mercurico (HgCl(2)) e del monometilmercurio (MeHg) sulle proteine ​​del sistema della tioredossina dei mammiferi, tioredossina reduttasi (TrxR) e tioredossina (Trx), e del sistema della glutaredossina, glutatione reduttasi (GR) e glutaredossina (Grx). HgCl(2) e MeHg hanno inibito la TrxR ricombinante di ratto con valori di IC50 di 7,2 e 19,7 nm, rispettivamente. La Trx1 umana ha ridotto completamente il mercurio legato e ha perso tutti e cinque i tioli liberi e la relativa attività dopo l'incubazione con HgCl(2) o MeHg, ma solo HgCl(2) ha generato dimeri. L'analisi degli spettri di massa ha dimostrato il legame di 2,5 moli di Hg(2+) e 5 moli di MeHg(+)/mol di Trx1 con i complessi molto forti di Hg(2+) che coinvolgono il sito attivo e i disolfuri strutturali. L'inibizione dell'attività sia di TrxR che di Trx è stata osservata nelle cellule HeLa e HEK 293 trattate con HgCl(2) o MeHg. Il GR è stato inibito da HgCl(2) e MeHg in vitro, ma non è stata rilevata alcuna diminuzione dell'attività del GR negli estratti cellulari trattati con mercuriali. Il Grx1 umano ha mostrato una reattività simile a quella di Trx1 con entrambi i composti mercuriali, con la perdita di tutti i tioli liberi e la dimerizzazione del Grx in presenza di HgCl(2), ma non è stata osservata alcuna inibizione dell'attività del Grx nei lisati di cellule HeLa esposte al mercurio. Nel complesso, l'inibizione del mercurio è stata selettiva verso il sistema della tioredossina. In particolare, la notevole capacità dei composti del mercurio di legarsi al selenol-tiolo nel sito attivo di TrxR dovrebbe essere un importante meccanismo molecolare della tossicità del mercurio.

49. Effetti della selenite e degli agenti chelanti sulla tioredossina reduttasi dei mammiferi inibita dal mercurio: implicazioni per il trattamento dell'avvelenamento da mercurio.

FASEB J. 2011 gennaio;25(1):370-81. doi: 10.1096/fj.10-157594. Epub 2010 settembre 1.

Carvalho CM1, Lu J, Zhang X, Arnér ES, Holmgren A.

Astratto

La tossicità del mercurio è un argomento di grande interesse in biomedicina a causa dei gravi endpoint e delle limitazioni del trattamento. La selenite funge da antagonista della tossicità del mercurio, ma il meccanismo molecolare della detossificazione non è chiaro. L'inibizione del selenoenzima tioredossina reduttasi (TrxR) è un meccanismo suggerito di tossicità. In questo studio, abbiamo dimostrato un'aumentata inibizione dell'attività da parte di composti del mercurio inorganici e organici nella TrxR ridotta con NADPH, coerente con il legame del mercurio anche al selenoltiolo del sito attivo. Dopo trattamento con 5 μM di selenite e NADPH, la TrxR inattivata da HgCl(2) ha mostrato un recupero quasi completo dell'attività. L'analisi strutturale ha indicato che il mercurio era complessato con la TrxR, ma il seleniuro generato dall'enzima ha rimosso il mercurio come seleniuro di mercurio, rigenerando i residui di selenocisteina e cisteina del sito attivo necessari per l'attività. Gli effetti antagonisti sull'inibizione di TrxR sono stati estesi agli antiossidanti endogeni, come il GSH, e agli agenti chelanti esogeni clinicamente utilizzati BAL, DMPS, DMSA e acido α-lipoico. In linea con i risultati in vitro, il recupero di

L'attività di TrxR e la vitalità cellulare da parte della selenite sono state osservate nelle cellule HEK 293 trattate con HgCl(2). Questi risultati sottolineano il ruolo di TrxR come bersaglio dei mercuriali e forniscono il meccanismo della selenite come agente di detossificazione per l'avvelenamento da mercurio.

50. Associazione sierologica del virus del morbillo e dell'herpesvirus umano-6 con autoanticorpi cerebrali nell'autismo .

Clin Immunol Immunopathol. 1998 ottobre;89(1):105-8.

Singh VK , Lin SX , Yang VC . Facoltà di Farmacia, Università del Michigan, Ann Arbor, Michigan, 48109-1065, USA.

Astratto

Considerando una connessione tra autoimmunità e autismo, nei bambini autistici sono stati riscontrati autoanticorpi cerebrali contro la proteina basica della mielina (anti-MBP) e la proteina del filamento neuronale-assone (anti-NAFP). In questo studio, abbiamo esaminato le associazioni tra sierologia virale e autoanticorpi mediante l'analisi simultanea di anticorpi contro il virus del morbillo (IgG contro il morbillo), anticorpi contro l'herpesvirus umano 6 (IgG contro HHV-6), anti-MBP e anti-NAFP. Abbiamo riscontrato che i titoli anti-IgG contro il morbillo e IgG contro HHV-6 erano moderatamente più elevati nei bambini autistici, ma non differivano significativamente dai controlli normali. Inoltre, abbiamo riscontrato che la stragrande maggioranza dei sieri autistici positivi alla sierologia virale era anche positiva per gli autoanticorpi cerebrali: (i) il 90% dei sieri autistici positivi alle IgG contro il morbillo era anche positivo per gli anti-MBP; (ii) il 73% dei sieri autistici positivi per IgG al morbillo era anche positivo per anti-NAFP; (iii) l'84% dei sieri autistici positivi per IgG all'HHV-6 era anche positivo per anti-MBP; e (iv) il 72% dei sieri autistici positivi per IgG all'HHV-6 era anche positivo per anti-NAFP. Questo studio è il primo a segnalare un'associazione tra sierologia virale e autoanticorpi cerebrali nell'autismo; supporta l'ipotesi che una risposta autoimmune indotta dal virus possa svolgere un ruolo causale nell'autismo.

51. Biomarcatori metabolici dell'aumento dello stress ossidativo e della capacità di metilazione compromessa nei bambini con autismo

American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 80, No. 6, 1611-1617, dicembre 2004

Dipartimento di Pediatria, Università dell'Arkansas per le Scienze Mediche e Istituto di Ricerca dell'Ospedale Pediatrico dell'Arkansas

Astratto

Contesto: L'autismo è un disturbo neuroevolutivo complesso che si manifesta solitamente nella prima infanzia e si ritiene sia influenzato da fattori genetici e ambientali. Sebbene il metabolismo anomalo della metionina e dell'omocisteina sia stato associato ad altre malattie neurologiche, questi meccanismi non sono stati valutati nelle persone con autismo.

Obiettivo: lo scopo di questo studio era valutare le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti nelle vie di transmetilazione e transulfurazione della metionina nei bambini con diagnosi di autismo.

Disegno: Le concentrazioni plasmatiche di metionina, S-adenosilmetionina (SAM), sadenosilomocisteina (SAH), adenosina, omocisteina, cistationina, cisteina e glutatione ossidato e ridotto sono state misurate in 20 bambini con autismo e in 33 bambini di controllo. Sulla base del profilo metabolico anomalo, è stato avviato uno studio di intervento nutrizionale mirato con acido folinico, betaina e metilcobalamina in un sottogruppo di bambini autistici.

Risultati: Rispetto ai bambini di controllo, i bambini con autismo presentavano concentrazioni plasmatiche basali significativamente più basse di metionina, SAM, omocisteina, cistationina, cisteina e glutatione totale e concentrazioni significativamente più elevate di SAH, adenosina e glutatione ossidato. Questo profilo metabolico è coerente con una ridotta capacità di metilazione (rapporto significativamente più basso tra SAM e SAH) e un aumento dello stress ossidativo (rapporto redox significativamente più basso tra glutatione ridotto e glutatione ossidato) nei bambini con autismo. Lo studio di intervento è stato efficace nel normalizzare lo squilibrio metabolico nei bambini autistici.

Conclusioni: Una maggiore vulnerabilità allo stress ossidativo e una ridotta capacità di metilazione possono contribuire allo sviluppo e alla manifestazione clinica dell'autismo .

52. Classificazione e previsione del comportamento adattivo dei bambini con disturbo dello spettro autistico basata sull'analisi multivariata dei dati dei marcatori dello stress ossidativo e della metilazione del DNA

Daniel P. Howsmon, Uwe Kruger, Stepan Melnyk, S. Jill James, Juergen Hahn

Pubblicato: 16 marzo 2017, https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1005385

Daniel P. Howsmon

Affiliazioni Dipartimento di Ingegneria Chimica e Biologica, Rensselaer

Polytechnic Institute, Troy, New York, Stati Uniti d'America, Centro per

Biotecnologie e studi interdisciplinari, Rensselaer Polytechnic Institute, Troy, New York, Stati Uniti d'America

 Logo ORCID http://orcid.org/0000-0002-7177-1342

Uwe Kruger

Affiliazione Dipartimento di Ingegneria Biomedica, Rensselaer Polytechnic

Istituto, Troy, New York, Stati Uniti d'America

 Logo ORCID http://orcid.org/0000-0001-5664-9499

Stepan Melnyk

Dipartimento di affiliazione di pediatria, Università dell'Arkansas per le scienze mediche,

Little Rock, Arkansas, Stati Uniti d'America

S. Jill James

Affiliazione Dipartimento di Pediatria, Università dell'Arkansas per le Scienze Mediche, Little Rock, Arkansas, Stati Uniti d'America

Jürgen Hahn

 E-mail: hahnj@rpi.edu

Affiliazioni Dipartimento di Ingegneria Chimica e Biologica, Rensselaer

Polytechnic Institute, Troy, New York, Stati Uniti d'America, Centro per

Biotecnologie e studi interdisciplinari, Rensselaer Polytechnic Institute,

Troy, New York, Stati Uniti d'America, Dipartimento di Scienze Biomediche

Ingegneria, Rensselaer Polytechnic Institute, Troy, New York, Stati Uniti d'America

Astratto

Il numero di casi diagnosticati di Disturbi dello Spettro Autistico (ASD) è aumentato drasticamente negli ultimi quattro decenni; tuttavia, è ancora in corso un considerevole dibattito sulla fisiopatologia sottostante ai DSA. Questa mancanza di conoscenze biologiche limita le diagnosi basate su osservazioni comportamentali e strumenti psicometrici. Tuttavia, le misurazioni fisiologiche dovrebbero supportare queste diagnosi comportamentali in futuro, al fine di consentire diagnosi più precoci e accurate. Per raggiungere l'obiettivo di integrare i dati biochimici nella diagnosi di ASD, questo articolo analizza le misurazioni delle concentrazioni di metaboliti del metabolismo monocarbonioso folato-dipendente e delle vie di transulfurazione prelevate da campioni di sangue di 83 partecipanti con ASD e 76 coetanei neurotipici di pari età . L'analisi discriminante di Fisher consente la classificazione multivariata dei partecipanti come appartenenti allo spettro o neurotipici, il che si traduce nell'identificazione corretta del 96,1% di tutti i partecipanti neurotipici, pur identificando correttamente il 97,6% della coorte con ASD . Inoltre, il metodo dei minimi quadrati parziali del kernel viene utilizzato per predire il comportamento adattivo, misurato dal punteggio composito del comportamento adattivo di Vineland, in cui la misurazione di cinque metaboliti dei percorsi è stata sufficiente a predire il punteggio di Vineland con un R2 di 0,45 dopo la convalida incrociata. Questo livello di accuratezza per la classificazione e la previsione della gravità supera di gran lunga qualsiasi altro approccio in questo campo ed è un forte indicatore del fatto che i metaboliti in esame sono fortemente correlati con una diagnosi di ASD, ma anche che l'analisi statistica qui utilizzata offre un enorme potenziale per estrarre informazioni importanti da set di dati biochimici complessi.

53. Screening neonatale per l'autismo: alla ricerca di potenziali biomarcatori.

BioMark Med. 2013 aprile;7(2):247-60. doi: 10.2217/bmm.12.108.

Mizejewski GJ1, Lindau-Shepard B, Pass KA.

Divisione di Medicina Traslazionale, Wadsworth Center, Dipartimento della Salute dello Stato di New York, PO Box 509, Albany, NY 12201 0509, USA.

Astratto

SFONDO:

I disturbi dello spettro autistico (ASD) rappresentano un'ampia gamma di disturbi dello sviluppo neurologico caratterizzati da compromissioni nell'interazione sociale, nel linguaggio, nella comunicazione e nella varietà degli interessi. L'autismo viene solitamente diagnosticato nei bambini di età pari o superiore a 35 anni, basandosi sulle caratteristiche comportamentali; pertanto, una diagnosi precoce dopo la nascita sarebbe utile per un inizio precoce del trattamento.

SCOPO:

Questo studio retrospettivo ha cercato di identificare i neonati a rischio di ASD utilizzando campioni di sangue in un immunodosaggio.

MATERIALI E METODI:

Il presente studio ha utilizzato campioni congelati conservati di bambini con ASD già diagnosticati tra i 15 e i 36 mesi di età. I ​​campioni dei neonati e i controlli sono stati analizzati mediante immunodosaggio in un sistema multiplex che includeva 90 biomarcatori sierici e sottoposti ad analisi statistica.

RISULTATI:

Sono stati individuati tre gruppi di cinque biomarcatori associati ai DSA che differivano dai gruppi di controllo. I 15 biomarcatori candidati sono stati poi discussi in merito alla loro associazione con i DSA.

CONCLUSIONE:

Questo studio ha stabilito che un pannello di 15 biomarcatori, selezionati statisticamente, ha discriminato con successo i neonati presunti a rischio di ASD da quelli dei controlli non affetti.

Estratto:

« La GST [Glutatione S-transferasi] è un biomarcatore metabolico direttamente associato ai disturbi dello spettro autistico. Il prodotto genico umano per la GST costituisce una proteina candidata alla suscettibilità, grazie alla sua distribuzione tissutale e al suo ruolo nello stress ossidativo e nel metabolismo della metionina, che provoca danno neuronale e morte. «

“ I risultati di uno studio recente hanno inoltre dimostrato che i livelli di glutatione, glutatione totale e attività della GST erano significativamente più bassi nei pazienti autistici rispetto ai soggetti di controllo; tuttavia, i livelli di omocisteina, tioredossina reduttasi e periossidossina erano notevolmente più alti. ”

“ È noto che i bambini autistici con disturbi metabolici presentano ridotte attività metaboliche di GST, cisteina, glutatione e metionina, che sono associate alla transmetilazione e alla transsolfatazione della metionina .”

54. Porfirine urinarie alterate ed esposizione al mercurio come biomarcatori della gravità dell'autismo nei bambini egiziani con disturbo dello spettro autistico

Metab Brain Dis 31 , 1419–1426 (2016). https://doi.org/10.1007/s11011-0169870-6

Eman M. Khaled, Nagwa A. Meguid, Geir Bjørklund, Amr Gouda, Mohamed H.

Bahary, Adel Hashish, Nermin M. Sallam, Salvatore Chirumbolo & Mona A. ElBana

Astratto

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è un disturbo neuroevolutivo complesso che colpisce lo sviluppo sociale, comunicativo e comportamentale. Recenti evidenze supportano, ma anche mettono in discussione, il ruolo ipotetico dei composti contenenti mercurio (Hg) come fattori che contribuiscono allo sviluppo dell'ASD. Alterazioni specifiche nell'escrezione urinaria di cataboliti ad anello contenenti porfirine sono state associate all'esposizione al Hg nei pazienti con ASD. Nel presente studio, è stato valutato il livello di porfirine urinarie, come biomarcatori di tossicità da Hg nei bambini con ASD, e la sua correlazione con la gravità del comportamento autistico è stata ulteriormente esplorata. Un totale di 100 bambini è stato arruolato nel presente studio. Sono stati classificati in tre gruppi: bambini con ASD (40), controlli sani (40) e fratelli sani dei bambini con ASD (20). I bambini con ASD sono stati diagnosticati utilizzando i test DSM-IV-TR, ADI-R e CARS. Le porfirine urinarie sono state valutate nei tre gruppi utilizzando la cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC), dopo la valutazione plasmatica di mercurio (Hg) e piombo (Pb) negli stessi gruppi. I risultati hanno mostrato che i bambini con ASD presentavano livelli significativamente più elevati di Hg , Pb e delle porfirine pentacarbossiporfirina, coproporfirina, precoproporfirina, uroporfirine ed esacarbossiporfirina rispetto ai controlli sani e ai fratelli sani dei bambini con ASD. Tuttavia, non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nel livello di eptacarbossiporfirina tra i tre gruppi, mentre è stata osservata una significativa correlazione positiva tra i livelli di coproporfirina e precoproporfirina e la gravità dell'autismo. Le madri di bambini con ASD hanno mostrato una percentuale maggiore di restauri in amalgama dentale rispetto alle madri di controlli sani, suggerendo che alti livelli di Hg nei bambini con ASD potrebbero essere correlati alla maggiore esposizione al Hg derivante dall'amalgama dentale materna durante la gravidanza e l'allattamento. I risultati hanno mostrato che i bambini con ASD coinvolti nel presente studio presentavano livelli ematici di Hg e Pb più elevati rispetto ai bambini sani di controllo, indicando che un metabolismo alterato delle porfirine potrebbe interferire con la patologia associata al fenotipo neurologico autistico. Il presente studio indica che la coproporfirina e la precoproporfirina possono essere utilizzate come possibili biomarcatori per l'esposizione a metalli pesanti e la gravità dell'autismo nei bambini con ASD.

55. Porfirinuria nel disturbo autistico infantile: implicazioni per la tossicità ambientale

Tossicologia e farmacologia applicata 214 (2006) 99 – 108, ricevuto il 13 febbraio 2006; rivisto il 23 marzo 2006; accettato il 5 aprile 2006

Robert Natafa, Corinne Skorupkab, Lorene Ametb, Alain Lama, Anthea

Springbettc e Richard Lathed, aLaboratoire Philippe Auguste, Parigi, Francia, Association ARIANE, Clichy, Francia, Dipartimento di Statistica, Roslin Institute, Roslin, Regno Unito, Pieta Research,

Questo nuovo studio francese utilizza una nuova e sofisticata misurazione della tossicità ambientale, valutando i livelli di porfirina nei bambini autistici. Fornisce prove chiare e inequivocabili che i bambini con disturbi dello spettro autistico sono più tossici dei loro coetanei neurotipici.

Estratto: «I livelli di coproporfirina erano elevati nei bambini con disturbo autistico rispetto ai gruppi di controllo... l'aumento era significativo. Questi dati implicano la tossicità ambientale nel disturbo autistico infantile.»

Astratto

Per valutare un possibile contributo ambientale all'autismo, abbiamo condotto uno studio retrospettivo sui livelli di porfirina urinaria, un biomarcatore di tossicità ambientale, in 269 bambini con disturbi del neurosviluppo e disturbi correlati, inviati a una clinica di Parigi (2002-2004), inclusi 106 con disturbo autistico. I livelli di porfirina urinaria, determinati mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni, sono stati confrontati tra gruppi diagnostici, inclusi gruppi di controllo interni ed esterni. I livelli di coproporfirina erano elevati nei bambini con disturbo autistico rispetto ai gruppi di controllo. L'elevazione si è mantenuta con la normalizzazione per età o con un metabolita di controllo della via dell'eme (uroporfirina) negli stessi campioni. L'elevazione è risultata significativa (P < 0,001). I livelli di porfirina sono rimasti invariati nella sindrome di Asperger, distinguendola dalla sindrome autistica. Anche la molecola atipica precoproporfirina, un indicatore specifico di tossicità da metalli pesanti, era elevata nella sindrome autistica (P < 0,001), ma non significativamente nella sindrome di Asperger. Un sottogruppo con disturbo autistico è stato trattato con acido dimercaptosuccinico orale (DMSA) per l'eliminazione dei metalli pesanti. Dopo la somministrazione di DMSA si è osservata una riduzione significativa (P = 0,002) dell'escrezione urinaria di porfirine. Questi dati implicano la tossicità ambientale nel disturbo autistico infantile.

56. Uno studio sulla porfirinuria nei bambini australiani affetti da autismo.

Rivista di tossicologia e salute ambientale, parte A, 71: 1403–1405, 2008 Copyright © Taylor & Francis Group, LLCISSN: 1528-7394 versione cartacea / 1087-2620 versione online DOI: 10.1080/15287390802271723

Austin DW, Shandley K.

Swinburne Autism Bio-Research Initiative (SABRI), Facoltà di scienze della vita e sociali, Swinburne University of Technology, Melbourne, Australia.

daustin@swin.edu.au

Astratto

Due studi recenti, provenienti dalla Francia (Nataf et al., 2006) e dagli Stati Uniti (Geier & Geier, 2007), hanno identificato profili porfirinici urinari atipici in bambini con disturbo dello spettro autistico (ASD). Questi profili servono come misura indiretta della tossicità ambientale in generale, e della tossicità da mercurio (Hg) in particolare, quest'ultima essendo una variabile proposta come meccanismo causale dell'ASD (Bernard et al., 2001; Mutter et al., 2005). Per verificare se questo fenomeno si verificasse in un campione di bambini australiani con ASD, è stata condotta un'analisi dei profili porfirinici urinari. Un andamento costante nei livelli anomali di porfirina è stato evidenziato confrontando i dati con quelli precedentemente riportati in letteratura. I risultati suggeriscono che l'esposizione a sostanze tossiche ambientali comprometta la sintesi dell'eme. Tre studi indipendenti, provenienti da tre continenti, hanno ora dimostrato che la porfirinuria è concomitante all'ASD e che l'Hg potrebbe essere uno xenobiotico in grado di produrre profili porfirinici di questa natura.

57. Porfirinuria nei bambini coreani con autismo: correlazione con lo stress ossidativo.

J Toxicol Environ Health A. 2010;73(10):701-10. doi:

10.1080/15287391003614000.

Youn SI1, Jin SH, Kim SH, Lim S.

Dipartimento di Scienze Mediche Orientali di Base, Scuola di Specializzazione, Università KyungHee, Seul, Repubblica di Corea.

Astratto

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è un disturbo dello sviluppo neurologico che si ritiene sia associato all'esposizione a metalli pesanti, in particolare al mercurio (Hg), ed è caratterizzato da disturbi nell'eliminazione dei metalli. Diversi studi hanno correlato un elevato carico corporeo di metalli pesanti con diagnosi di ASD, come evidenziato da elevati livelli di porfirine urinarie nei pazienti. Le porfirine urinarie sono state determinate anche in pazienti coreani con diagnosi di ASD (n = 65) che hanno visitato l'AK Eastern Medicinal Clinic di Kangnam-gu, Seul, da giugno 2007 a settembre 2007.

2008, confrontati con controlli (n = 9) residenti nella stessa area, mediante test di laboratorio Metametrix (approvato CLIA). Inoltre, sono stati analizzati anche gli acidi organici urinari come indicatori di disintossicazione epatica/stress ossidativo tra pazienti con diagnosi di ASD. Sono stati riscontrati aumenti significativi nei pazienti con diagnosi di ASD per proporfirine, pentacarbossiporfirina, precoproporfirina, coproporfirine e porfirine totali. Sono state osservate correlazioni significative tra i marcatori di disintossicazione epatica/stress ossidativo e le porfirine urinarie. In accordo con i dati pubblicati, i presenti risultati hanno dimostrato che la misurazione delle porfirine costituisce uno strumento affidabile per la diagnosi del coinvolgimento dei metalli pesanti nell'ASD.

58. Disaccoppiamento della segnalazione del calcio mediata da ATP e secrezione disregolata di IL-6 nelle cellule dendritiche mediante timerosal nanomolare

Environ Health Perspect. 2006 luglio; 114(7): 1083–1091. Pubblicato online il 21 marzo 2006. doi: 10.1289/ehp.8881

Samuel R. Goth, Ruth A. Chu Jeffrey P. Gregg

1. Istituto nazionale di scienze della salute ambientale Centro per l'infanzia

Salute ambientale

• Dipartimento di Bioscienze Molecolari Veterinarie e
• Dipartimento di Patologia Medica, Università della California-Davis, Davis, California, USA
• Istituto MIND (Indagine Medica sui Disturbi dello Sviluppo Neurologico),

Università della California-Davis, Sacramento, California, USA

Astratto

Le cellule dendritiche (DC), un raro tipo cellulare ampiamente distribuito nel soma, sono potenti cellule presentanti l'antigene che avviano le risposte immunitarie primarie. Le DC si basano sullo stato redox intracellulare e sui segnali del calcio (Ca2+) per il corretto sviluppo e funzionamento, ma la relazione tra questi due sistemi di segnalazione non è chiara. Il timerosal (THI) è un mercurio utilizzato per conservare vaccini e prodotti di consumo ed è utilizzato sperimentalmente per indurre il rilascio di Ca2+ dalle riserve microsomiali. Abbiamo testato le risposte al Ca2+ mediate dall'adenosina trifosfato (ATP) delle DC esposte transitoriamente a THI nanomolare. Analisi trascrizionali e immunocitochimiche mostrano che le DC mieloidi immature (IDC) e mature (MDC) murine esprimono canali del Ca2+ del recettore dell'inositolo 1,4,5-trifosfato (IP3R) e del recettore della rianodina (RyR), noti bersagli del THI. Le cellule IDC esprimono l'isoforma RyR1 in una distribuzione puntiforme, più densa in prossimità delle membrane plasmatiche e all'interno dei processi dendritici, mentre gli IP3R sono distribuiti in modo più generale. RyR1 regola positivamente e negativamente la segnalazione purinergica perché il blocco della rianodina (Ry) a) ha reclutato l'80% in più di responder ATP, b) ha accorciato i transienti di Ca2+ mediati da ATP di > 2 volte e c) ha prodotto un aumento ritardato e persistente (≥ 2 volte) del Ca2+ basale. THI (100 nM, 5 min) ha reclutato più responder ATP, ha accorciato il transiente di Ca2+ mediato da ATP (≥ 1,4 volte) e ha prodotto un aumento ritardato (≥ 3 volte) del Ca2+ basale, imitando Ry. THI e Ry, in combinazione, hanno prodotto effetti additivi che hanno portato al disaccoppiamento dei segnali IP3R e RyR1. Il THI ha alterato la secrezione di interleuchina-6 mediata da ATP, inizialmente aumentando il tasso di secrezione di citochine ma sopprimendo la secrezione di citochine in generale nelle cellule dendritiche.  Le cellule dendritiche sono estremamente sensibili al Thimerosal, con un meccanismo che coinvolge il disaccoppiamento della regolazione positiva e negativa dei segnali del Ca2+, mediato da RyR1.

Estratto: «Le nostre scoperte secondo cui le cellule dendritiche esprimono principalmente il complesso del canale RyR1 e che questo complesso è disaccoppiato da livelli molto bassi di THI con secrezione disregolata di IL-6 sollevano domande intriganti sulle basi molecolari della disregolazione immunitaria e sul possibile ruolo del complesso RyR1 nella suscettibilità genetica del sistema immunitario al mercurio.»

59. La frequenza delle cellule dendritiche mieloidi è aumentata nei bambini con disturbo dello spettro autistico ed è associata al volume dell'amigdala e ai comportamenti ripetitivi

Comportamento cerebrale Immun. 2013 luglio; 31: 69–75. doi:10.1016/j.bbi.2012.10.006.

Elizabeth Breecea, b, Brian Paciottib, Christine Wu Nordahlb, c, Sally Ozonoffb, c, Judy A. Van de Waterb, d, Sally J. Rogersb, c, David Amaralb, c, Paul

Frassino

1. Dipartimento di microbiologia medica e immunologia, Università della California, Davis, USA
2. The MIND Institute, Università della California, Davis, USA
3. Dipartimento di Psichiatria e Scienze Comportamentali, Università della California, Davis, USA
4. Divisione di Reumatologia, Allergologia e Immunologia Clinica, Università della California, Davis, USA

Astratto

La fisiopatologia del disturbo dello spettro autistico (ASD) non è ancora nota; tuttavia, studi suggeriscono che la disfunzione del sistema immunitario colpisca molti bambini con ASD. Prove crescenti indicano una disfunzione del sistema immunitario innato, tra cui l'attivazione della microglia e dei macrofagi perivascolari, l'aumento delle citochine/chemochine infiammatorie nel tessuto cerebrale e nel liquido cerebrospinale e una funzione anomala dei monociti periferici. Le cellule dendritiche svolgono un ruolo importante nell'immunità innata e svolgono funzioni importanti nella fagocitosi di patogeni o detriti, nella presentazione dell'antigene, nell'attivazione delle cellule T naïve, nell'induzione della tolleranza e nella produzione di citochine/chemochine. In questo studio, abbiamo valutato le frequenze circolanti delle cellule dendritiche mieloidi (definite come Lin-1−BDCA1+CD11c+ e

Lin-1−BDCA3+CD123−) e cellule dendritiche plasmacitoidi (Lin-

1−BDCA2+CD123+ o Lin-1−BDCA4+CD11c−) in 57 bambini con ASD e 29 controlli con sviluppo tipico della stessa età, tutti arruolati nell'ambito dell'Autism Phenome Project (APP). Le frequenze delle cellule dendritiche e le associazioni con la valutazione comportamentale e le misurazioni MRI del volume dell'amigdala sono state confrontate negli stessi partecipanti. Le frequenze delle cellule dendritiche mieloidi erano significativamente aumentate nei bambini con ASD rispetto ai controlli con sviluppo tipico (p < 0,03). Frequenze elevate di cellule dendritiche mieloidi erano positivamente associate a un ingrossamento anomalo dell'amigdala destra e sinistra, alla gravità dei sintomi gastrointestinali e all'aumento dei comportamenti ripetitivi. Le frequenze delle cellule dendritiche plasmacitoidi erano anche associate ai volumi dell'amigdala e alla regressione dello sviluppo nei bambini con ASD. Le cellule dendritiche svolgono un ruolo chiave nella modulazione delle risposte immunitarie e differenze nella frequenza o nelle funzioni di queste cellule possono causare disfunzioni immunitarie nei bambini con ASD. Questi dati implicano ulteriormente le cellule immunitarie innate nella complessa fisiopatologia dell'ASD.

60. Confronto dei livelli di mercurio nel sangue e nel cervello di scimmie neonate esposte a metilmercurio o vaccini contenenti timerosal Environmental Health Perspectives, agosto 2005.

Thomas Burbacher, PhD [Università di Washington].

Questo studio dimostra in modo chiaro e inequivocabile che l'etilmercurio, il tipo di mercurio presente nei vaccini, non solo finisce nel cervello, ma lascia anche il doppio della quantità di mercurio inorganico rispetto al metilmercurio, il tipo di mercurio presente nei pesci. Il metilmercurio (mercurio organico) ha un'emivita nel cervello misurata in giorni (Rice), mentre il timerosal (mercurio organico), una volta nel cervello, si converte in mercurio inorganico a velocità molto più elevate, e il mercurio inorganico ha un'emivita nel cervello misurata in anni e decenni (Rooney). Questo lavoro è rivoluzionario perché si sa ancora poco sull'etilmercurio e molte autorità sanitarie hanno affermato che il mercurio presente nei vaccini è "sicuro". Questo studio costituisce anche una ferma critica alla raccomandazione dell'Institute of Medicine del 2004 di non approfondire ulteriormente la correlazione mercurio-autismo.

Estratto: «Una revisione dell'IOM pubblicata di recente (IOM 2004) sembra aver abbandonato la precedente raccomandazione [di studiare il mercurio e l'autismo] e si è allontanata dall'obiettivo dell'American Academy of Pediatrics [di rimuovere il mercurio dai vaccini]. Questo approccio è difficile da comprendere, data la nostra attuale conoscenza limitata della tossicocinetica e della neurotossicità dello sviluppo del timerosal, un composto che è stato (e continuerà a essere) iniettato in milioni di neonati e bambini.»

Estratto: "Il rapporto medio di ripartizione cervello-sangue del Hg totale nel gruppo trattato con timerosal era leggermente superiore a quello del gruppo trattato con MeHg (3,5 ± 0,5 vs. 2,5 ± 0,3, t-test, p = 0,11). Pertanto, il rapporto di concentrazione di Hg cervello-sangue stabilito per MeHg sottostimerà la quantità di Hg nel cervello dopo l'esposizione al timerosal. "

Astratto

Il timerosal è un conservante utilizzato nella produzione di vaccini fin dagli anni '30. Alcuni studi hanno indicato che i neonati possono ricevere etilmercurio (sotto forma di timerosal) in concentrazioni pari o superiori a quelle indicate dalle linee guida dell'Agenzia per la Protezione Ambientale degli Stati Uniti per l'esposizione al metilmercurio, a seconda delle vaccinazioni specifiche, del programma vaccinale e delle dimensioni del neonato. In questo studio abbiamo confrontato la disposizione sistemica e la distribuzione cerebrale del mercurio totale e inorganico in scimmie neonate dopo l'esposizione al timerosal con quelle esposte a MeHg. Le scimmie sono state esposte a MeHg (tramite sondino orale) o a vaccini contenenti timerosal (tramite iniezione intramuscolare) alla nascita e a 1, 2 e 3 settimane di età. I ​​livelli totali di Hg nel sangue sono stati determinati 2, 4 e 7 giorni dopo ciascuna esposizione. I livelli totali e inorganici di Hg nel cervello sono stati valutati 2, 4, 7 o 28 giorni dopo l'ultima esposizione. L'emivita iniziale e terminale del Hg nel sangue dopo l'esposizione al timerosal è stata rispettivamente di 2,1 e 8,6 giorni, significativamente più breve dell'emivita di eliminazione del Hg dopo l'esposizione al MeHg, pari a 21,5 giorni. Le concentrazioni cerebrali di Hg totale erano significativamente inferiori di circa 3 volte per le scimmie esposte al timerosal rispetto ai neonati trattati con MeHg, mentre il rapporto medio tra concentrazione cerebrale e sangue era leggermente superiore per le scimmie esposte al timerosal (3,5 ± 0,5 vs. 2,5 ± 0,3). Una percentuale maggiore del Hg totale nel cervello era presente sotto forma di Hg inorganico per le scimmie esposte al timerosal (34% vs. 7%). I risultati indicano che il MeHg non è un riferimento adeguato per la valutazione del rischio derivante dall'esposizione al Hg derivato dal timerosal. La conoscenza della tossicocinetica e della tossicità del timerosal sullo sviluppo è necessaria per consentire una valutazione significativa degli effetti sullo sviluppo dei vaccini contenenti timerosal. Parole chiave: distribuzione cerebrale e sanguigna, emivita di eliminazione, etilmercurio, primati non umani neonati, metilmercurio, timerosal.

• 61. Mercurio e autismo: prove in accelerazione?

Neuro Endocrinol Lett. 2005 ottobre;26(5):439-46.

Joachim Mutter 1 , Johannes Naumann, Rainer Schneider, Harald Walach, Boyd Haley

1 Istituto di medicina ambientale ed epidemiologia ospedaliera, Ospedale universitario di Friburgo, Germania.

PMID: 16264412

Astratto

Le cause dell'autismo e dei disturbi dello sviluppo neurologico sono sconosciute. Sembrano essere coinvolti fattori di rischio genetici e ambientali. A causa di un aumento osservato dell'autismo negli ultimi decenni, parallelo all'esposizione cumulativa al mercurio, è stato proposto che l'autismo possa essere in parte causato dal mercurio. Esaminiamo le prove a sostegno di questa proposta. Diversi studi epidemiologici non sono riusciti a trovare una correlazione tra l'esposizione al mercurio attraverso il timerosal, un conservante utilizzato nei vaccini, e il rischio di autismo. Recentemente, è stato scoperto che i bambini autistici avevano una maggiore esposizione al mercurio durante la gravidanza a causa dell'amalgama dentale materna e delle iniezioni di immunoglobuline contenenti timerosal. È stato ipotizzato che i bambini con autismo abbiano una ridotta capacità di disintossicazione a causa del polimorfismo genetico. In vitro, il mercurio e il timerosal, a livelli riscontrati diversi giorni dopo la vaccinazione, inibiscono la metionina sintetasi (MS) del 50%. Il normale funzionamento della SM è cruciale nei passaggi biochimici necessari per lo sviluppo cerebrale, l'attenzione e la produzione di glutatione, un importante agente antiossidante e disintossicante. Dosi ripetute di timerosal portano a deterioramenti neurocomportamentali nei topi suscettibili alle malattie autoimmuni, aumento dello stress ossidativo e riduzione dei livelli intracellulari di glutatione in vitro. Di conseguenza, i bambini autistici presentano livelli significativamente ridotti di glutatione ridotto. Trattamenti promettenti per l'autismo prevedono la disintossicazione dal mercurio e l'integrazione dei metaboliti carenti.

• 62 Il tempo di ritenzione del mercurio inorganico nel cervello: una revisione sistematica

Toxicol Appl Pharmacol. 2014 1 febbraio;274(3):425-35. doi:

10.1016/j.taap.2013.12.011. Epub 2013, 22 dicembre.

Rooney JP.

Unità Accademica di Neurologia, Trinity Biomedical Sciences Institute, Trinity College, 152-160 Pearse Street, Dublino 2, Irlanda. Indirizzo e-mail: jrooney@rcsi.ie.

Astratto

I resoconti di studi di casi umani indicano un'emivita del mercurio inorganico nel cervello nell'ordine degli anni, contraddicendo i precedenti studi sui radioisotopi che stimavano emivite nell'ordine di settimane o mesi. Questo studio esamina sistematicamente le prove disponibili sul tempo di ritenzione del mercurio inorganico negli esseri umani e nei primati per comprendere meglio queste prove contrastanti. È stata utilizzata un'ampia strategia di ricerca per acquisire 16.539 abstract dal database Pubmed. Gli abstract sono stati selezionati per includere solo le tipologie di studio contenenti informazioni rilevanti. Sono stati identificati 131 studi di interesse. Solo 1 studio sui primati ha fornito una stima numerica dell'emivita del mercurio inorganico (227-540 giorni). Diciotto casi di avvelenamento da mercurio umano sono stati seguiti a lungo termine, inclusa l'autopsia. Le concentrazioni di mercurio inorganico nel cervello al momento del decesso erano coerenti con un'emivita di diversi anni o più. Sono stati trovati 5 studi sui radionucleotidi, uno dei quali ha stimato l'emivita cranica (21 giorni). Questa stima è stata talvolta erroneamente interpretata come equivalente all'emivita cerebrale, ignorando diversi fattori confondenti, tra cui l'emivita radioattiva limitata e il decadimento radioattivo dai tessuti circostanti, incluso il sangue circolante. Nessuno studio di coorte autoptico ha stimato l'emivita del mercurio inorganico, sebbene alcuni abbiano notato un bioaccumulo di mercurio cerebrale con l'età. Studi di modellazione hanno fornito alcune stime estreme (69 giorni contro 22 anni). Le stime degli studi di modellazione sembrano sensibili alle ipotesi del modello, tuttavia le previsioni basate su una lunga emivita (27,4 anni) sono coerenti con i risultati dell'autopsia. In sintesi, stime più brevi dell'emivita non sono supportate da evidenze provenienti da studi su animali, casi di studio sull'uomo o studi di modellazione basati su ipotesi appropriate. Le evidenze di tali studi indicano un'emivita del mercurio inorganico nel cervello umano da diversi anni a diversi decenni. Questa scoperta ha importanti implicazioni per la modellazione farmacocinetica del mercurio e potenzialmente per la tossicologia normativa del mercurio.

63. Tossicità indotta da mercurio alchilico: molteplici meccanismi d'azione .

In: de Voogt, P. (a cura di) Reviews of Environmental Contamination and Toxicology, vol 240. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/398_2016_1

Risher JF, Tucker P.

Divisione di tossicologia e scienze della salute umana, Agenzia per le sostanze tossiche e il registro delle malattie, 1600 Clifton Road (MS F-58), Atlanta, GA, 30333, USA.

Astratto

Esistono diversi meccanismi attraverso i quali i composti alchilmercuriali causano effetti tossici nell'organismo. Nel complesso, gli studi pubblicati rivelano alcune somiglianze tra i meccanismi dell'azione tossica dei composti monoalchilici mercuriali metilmercurio (MeHg) ed etilmercurio (EtHg). Questo articolo rappresenta una sintesi di alcuni degli studi riguardanti questi meccanismi d'azione al fine di facilitare la comprensione dei molteplici effetti degli alchilmercuriali sull'organismo umano. Le somiglianze nei meccanismi di tossicità di MeHg ed EtHg vengono presentate e confrontate. La differenza nella tossicità manifesta di MeHg ed EtHg è probabilmente il risultato delle differenze di esposizione, metabolismo ed eliminazione dall'organismo, piuttosto che di differenze nei meccanismi d'azione tra i due.

Esercizi:

Riepilogo e conclusioni

Esistono molte somiglianze/comunita' nei meccanismi di azione tossica del metilmercurio e dell'etilmercurio (da timerosal)... Le prove della somiglianza dei vari meccanismi di tossicita' includono quanto segue:

• Sia MeHg che EtHg si legano all'amminoacido cisteina (Clarkson 1995; Wu et al. 2008)…
• Entrambi diminuiscono l'attività del glutatione, fornendo così una minore protezione dallo stress ossidativo causato da MeHg ed EtHg (Carocci et al. 2014; Ndountse e Chan (2008); Choi et al. 1996; Franco et al. 2006; Mori et al. 2007; Muller et al. 2001; Ndountse e Chan 2008; Wu et al. 2008)…
• Entrambi interrompono l'omeostasi del glutammato (Farina et al. 2003a, b; Manfroi et al. 2004; Mutkus et al. 2005; Yin et al. 2007).
• Entrambi causano stress ossidativo/creazione di ROS (Dreiem e Seegal 2007; Garg e Chang 2006; Myhre et al. 2003; Sharpe et al. 2012; Yin et al. 2007)…
• Entrambi causano effetti sul legame del recettore/rilascio del neurotrasmettitore che coinvolge uno o più trasmettitori (Basu et al. 2008; Coccini et al. 2000; Cooper et al. 2003; Fonfria et al. 2001; Ida-Eto et al. 2011; Ndountse e Chan 2008; Yuan e Atchison 2003).
• Entrambi causano danni al DNA o ne compromettono la sintesi (Burke et al. 2006; Sharpe et al. 2012; Wu et al. 2008).
• Autismo e clostridium tetani

Ipotesi mediche, volume 51, numero 2, agosto 1998, pagine 133-144, https://doi.org/10.1016/S0306-9877(98)90107-4

Ricevuto il 10 ottobre 1996, accettato il 13 maggio 1997, disponibile online il 23 giugno 2004.

Astratto

L'autismo è un grave disturbo dello sviluppo che si ritiene abbia molteplici eziologie. Questo articolo delinea la possibilità che un'infezione tetanica subacuta e cronica del tratto intestinale sia la causa sottostante ai sintomi autistici osservati in alcuni individui.

Una percentuale significativa di individui con autismo ha una storia di uso intensivo di antibiotici. Gli antibiotici orali interrompono significativamente il microbiota intestinale protettivo, creando un ambiente favorevole alla colonizzazione da parte di patogeni opportunisti. Il Clostridium tetani è un bacillo anaerobio ubiquitario che produce una potente neurotossina. La colonizzazione intestinale da parte di C. tetani e il successivo rilascio di neurotossina sono stati dimostrati in animali da laboratorio alimentati con cellule vegetative. Il nervo vago è in grado di trasportare la neurotossina tetanica (TeNT) e fornisce una via di risalita dal tratto intestinale al SNC. Questa via bypassa i normali siti di legame preferenziali della TeNT nel midollo spinale, e pertanto i sintomi di una tipica infezione tetanica non sono evidenti. Una volta nel cervello, la TeNT interrompe il rilascio di neurotrasmettitori attraverso la scissione proteolitica della sinaptobrevina, una proteina di membrana delle vescicole sinaptiche. Questa inibizione del rilascio di neurotrasmettitori spiegherebbe un'ampia varietà di deficit comportamentali evidenti nell'autismo. Animali da laboratorio a cui è stata iniettata TeNT nel cervello hanno manifestato molti di questi comportamenti. Alcuni bambini con autismo hanno anche mostrato una significativa riduzione dei comportamenti stereotipati quando trattati con antimicrobici efficaci contro i clostridi intestinali.

Se considerate come sequele di un'infezione tetanica subacuta e cronica, molte delle anomalie enigmatiche dell'autismo hanno una base logica. Il presente articolo include una revisione di casi di tetano atipico e strategie per verificare la validità dell'ipotesi di questo articolo.

• Vulnerabilità delle cellule di Purkinje e autismo: una possibile connessione eziologica

Brain Dev. 2003 settembre;25(6):377-82. doi: 10.1016/s0387-7604(03)00056-1.

Janet Kinnear Kern 1

   1 Dipartimento di Psichiatria, University of Texas Southwestern Medical Center di Dallas, St. Paul Professional Building I, 5959 Harry Hines Boulevard, Suite 520, Dallas, TX 75390-9101, USA.

Astratto

L'autismo è un disturbo neurologico di eziologia sconosciuta. Anche l'insorgenza della crescita e dello sviluppo anomali del cervello è sconosciuta. L'opinione corrente degli esperti in autismo è che il momento dell'esordio sia prenatale, ovvero prima della 30a settimana di gestazione. Tuttavia, l'autismo comprende una popolazione eterogenea in quanto i genitori riferiscono che il loro bambino era anormale dalla nascita, oppure che il loro bambino aveva uno sviluppo normale fino a qualche tempo dopo la nascita, momento in cui il bambino ha iniziato a regredire o a peggiorare. Rapporti aneddotici suggeriscono che alcuni bambini con autismo presentano malattie o eventi clinici significativi prima dello sviluppo dei sintomi autistici. Presumibilmente, questi bambini possono diventare autistici a causa della morte delle cellule neuronali o di danni cerebrali in qualche momento dopo la nascita, a seguito di un insulto. A supporto di questa teoria c'è il fatto che la marcata perdita di cellule di Purkinje, il riscontro più costante nel disturbo autistico, può derivare da un insulto. Le prove suggeriscono che le cellule di Purkinje siano selettivamente vulnerabili. Questo articolo discute una teoria secondo cui la vulnerabilità selettiva delle cellule di Purkinje...

Le cellule di Purkinje potrebbero svolgere un ruolo nell'eziologia dell'autismo e suggeriscono che una futura direzione nella ricerca sull'autismo potrebbe essere quella di indagare la possibilità che la perdita di cellule neuronali dovuta a insulti sia una causa dell'autismo. Vengono inoltre discussi i risultati di un piccolo studio pilota.

• 64 La neurobiologia dell'autismo

Brain Pathology Volume 17, Numero 4, 4 ottobre 2007, Pagine V-VI, 347-480

Carlos A. Pardo1,2; Charles G. Eberhart2

Dipartimenti di 1Neurologia e 2Patologia,

Facoltà di Medicina della Johns Hopkins University, Baltimora, Maryland.

Astratto

Il miglioramento dei test clinici ci consente di classificare con maggiore precisione i disturbi dello spettro autistico e di diagnosticarli in età più precoce. Ciò aumenta la possibilità di interventi terapeutici più precoci e potenzialmente più efficaci. Per sfruttare appieno questa opportunità, tuttavia, sarà necessaria una migliore comprensione dei cambiamenti neurobiologici alla base di questo devastante gruppo di disturbi dello sviluppo. Sta diventando chiaro che la normale traiettoria del neurosviluppo è alterata nell'autismo, con aberrazioni nella crescita cerebrale, nel pattern neuronale e nella connettività corticale. Anche i cambiamenti nella struttura e nella funzione di sinapsi e dendriti sono stati fortemente implicati nella patologia dell'autismo da studi morfologici, genetici e di modellizzazione animale. Infine, è probabile che i fattori ambientali interagiscano con il profilo genetico sottostante e favoriscano l'eterogeneità clinica osservata nei disturbi dello spettro autistico. In questa revisione cerchiamo di collegare i percorsi molecolari alterati nell'autismo ai cambiamenti neuroevolutivi e clinici che caratterizzano la malattia. Ci concentriamo su molecole di segnalazione come neurotrofina, reelina, PTEN e fattore di crescita epatocitario, neurotrasmettitori come serotonina e glutammato e proteine ​​sinaptiche come neurexina, SHANK e neuroligina. Discuteremo anche le prove che implicano stress ossidativo, attivazione neurogliale e neuroimmunità nell'autismo.

Estratto:

“Lo stress ossidativo è un'altra possibile causa della perdita delle cellule di Purkinje e di altri cambiamenti neuroanatomici descritti nei cervelli autistici (rivisti in (37, 113)). Lo stress ossidativo si verifica quando i livelli di specie reattive dell'ossigeno superano le capacità antiossidanti di una cellula, portando spesso alla morte cellulare. A causa delle sue elevatissime richieste di ossigeno e della limitata capacità antiossidante, si ritiene che il cervello sia relativamente vulnerabile allo stress ossidativo (111). Diversi studi hanno mostrato livelli ridotti di antiossidanti come superossido dismutasi, transferrina e ceruloplasmina nel sangue o nel siero di pazienti con ASD (38, 108, 222). Aumenti significativi nei profili dei biomarcatori che indicano un aumento dello stress ossidativo, come l'aumento della perossidazione lipidica, sono stati documentati anche nell'autismo (38, 107,

229). È interessante notare che in un rapporto le alterazioni nelle proteine ​​antiossidanti sono state collegate specificamente all'autismo regressivo, suggerendo un effetto ambientale postnatale (38). I polimorfismi nei geni delle vie metaboliche possono contribuire all'aumento dello stress ossidativo nell'autismo (108). È stato anche riportato che i prodotti finali della glicazione avanzata sono elevati sia nel tessuto cerebrale che nel siero dei pazienti autistici, un cambiamento che può anche portare a un aumento del danno ossidativo (23,110).

67. L'endofenotipo metabolico e i genotipi correlati sono associati allo stress ossidativo nei bambini con autismo.

Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 5 dicembre 2006;141B(8):947-56.

James SJ1, Melnyk S, Jernigan S, Cleves MA, Halsted CH, Wong DH, Cutler P, Bock K, Boris M, Bradstreet JJ, Baker SM, Gaylor DW.

Dipartimento di Pediatria, Università dell'Arkansas per le Scienze Mediche, Arkansas

Istituto di ricerca dell'ospedale pediatrico, Little Rock, Arkansas

Astratto

L'autismo è un disturbo neuroevolutivo definito comportamentale, solitamente diagnosticato nella prima infanzia, caratterizzato da compromissione della comunicazione reciproca e del linguaggio, comportamenti ripetitivi e isolamento sociale. Sebbene si ritenga che siano coinvolti sia fattori genetici che ambientali, nessuno di essi è stato identificato in modo riproducibile. Il fenotipo metabolico di un individuo riflette l'influenza di fattori endogeni ed esogeni sul genotipo. In quanto tale, fornisce una finestra attraverso la quale è possibile osservare l'impatto interattivo di geni e ambiente e identificare i fattori di suscettibilità rilevanti. Sebbene un metabolismo anomalo della metionina sia stato associato ad altri disturbi neurologici, queste vie metaboliche e i relativi polimorfismi non sono stati valutati nei bambini autistici. I livelli plasmatici di metaboliti nelle vie di transmetilazione e transulfurazione della metionina sono stati misurati in 80 bambini autistici e 73 controlli. Inoltre, varianti polimorfiche comuni note per modulare queste vie metaboliche sono state valutate in 360 bambini autistici e 205 controlli. I risultati metabolici hanno indicato che la metionina plasmatica e il rapporto tra S-adenosilmetionina (SAM) e S-adenosilomocisteina (SAH), un indicatore della capacità di metilazione, erano significativamente ridotti nei bambini autistici rispetto ai controlli di pari età. Inoltre, i livelli plasmatici di cisteina, glutatione e il rapporto tra glutatione ridotto e ossidato, un indicatore della capacità antiossidante e dell'omeostasi redox, erano significativamente ridotti. Sono state riscontrate differenze nella frequenza allelica e/o significative interazioni gene-gene per i geni rilevanti che codificano per il trasportatore ridotto del folato (RFC 80G > A), la transcobalamina II (TCN2 776G > C), la catecol-O-metiltransferasi (COMT 472G > A),

metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR 677C > T e 1298A > C) e glutatione-S-transferasi (GST M1). Proponiamo che una maggiore vulnerabilità allo stress ossidativo (endogeno o ambientale) possa contribuire allo sviluppo e alle manifestazioni cliniche dell'autismo.

68. Livelli di mercurio nel cervello e nei tessuti dopo l'esposizione cronica al metilmercurio nella scimmia.

J Toxicol Ambiente Salute. 1989;27(2):189-98.

Riso DC

Divisione di ricerca tossicologica, Sezione di tutela della salute, Salute e benessere, Ottawa, Ontario, Canada.

Astratto

L'emivita stimata del mercurio a seguito di esposizione al metilmercurio negli esseri umani è di 52-93 giorni per l'intero corpo e di 49-164 giorni per il sangue. Nella sua più recente revisione del 1980, l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha concluso che non vi erano prove che suggerissero che l'emivita cerebrale differisse dall'emivita dell'intero corpo. Nel presente studio, scimmie femmine (Macaca fascicularis) sono state trattate per almeno 1,7 anni con 10, 25 o 50 microgrammi/kg/giorno di mercurio come cloruro di metilmercurio. La somministrazione è stata interrotta e l'emivita ematica è stata determinata in circa 14 giorni. Circa 230 giorni dopo la cessazione della somministrazione, le scimmie sono state sacrificate e sono stati determinati i livelli totali di mercurio negli organi e nelle regioni cerebrali. Una scimmia morta mentre era ancora sottoposta alla somministrazione presentava livelli di mercurio cerebrale tre volte superiori ai livelli nel sangue.

I calcoli teorici sono stati eseguiti ipotizzando rapporti cervello:sangue allo stato stazionario pari a 3, 5 o 10. I livelli di mercurio nel cervello erano almeno tre ordini di grandezza superiori a quelli previsti ipotizzando che l'emivita nel cervello fosse la stessa di quella nel sangue. Le emivite stimate nel cervello erano comprese tra 56 (rapporto cervello:sangue di 3) e 38 (rapporto cervello:sangue di 10) giorni. Inoltre, si è osservata una differenza dose-dipendente nelle emivite per alcune regioni cerebrali. Questi dati indicano chiaramente che l'emivita cerebrale è considerevolmente più lunga dell'emivita nel sangue nella scimmia in condizioni di dosaggio cronico.

69. Disturbi dello sviluppo neurologico dopo vaccini contenenti timerosal: una breve comunicazione

Exp Biol Med (Maywood). 2003 giugno;228(6):660-4. doi:

10.1177/153537020322800603.

Mark R Geier 1 , David A Geier

Centri genetici d'America, Silver Spring, Maryland 20905, USA.

Astratto

Inizialmente eravamo molto scettici sul fatto che le differenze nelle concentrazioni di timerosal nei vaccini potessero avere un effetto sul tasso di incidenza dei disturbi dello sviluppo neurologico dopo la vaccinazione infantile. Questo studio presenta la prima evidenza epidemiologica, basata su decine di milioni di dosi di vaccino somministrate negli Stati Uniti, che associa l'aumento del timerosal da

vaccini con disturbi dello sviluppo neurologico. Nello specifico, un'analisi del database del Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) ha mostrato aumenti statistici nel tasso di incidenza di autismo (rischio relativo [RR] = 6,0 ), ritardo mentale (RR = 6,1) e disturbi del linguaggio (RR = 2,2) dopo vaccini contenenti timerosal contro difterite, tetano e pertosse acellulare (DTaP) rispetto ai vaccini DTaP senza timerosal. Il rapporto maschi/femmine ha indicato che autismo (17) e disturbi del linguaggio (2,3) sono stati segnalati più nei maschi che nelle femmine dopo vaccini DTaP contenenti timerosal, mentre il ritardo mentale (1,2) è stato segnalato in modo più uniforme tra i vaccinati maschi e femmine. Sono stati impiegati controlli per determinare se fossero presenti distorsioni nei dati, ma non ne sono state riscontrate. È stato determinato che sono state segnalate reazioni avverse complessive in popolazioni di età simile dopo vaccinazioni con DTaP contenente timerosal (2,4 +/- 3,2 anni) e DTaP senza timerosal (2,1 +/- 2,8 anni). Reazioni avverse acute di controllo come decessi (RR = 1,0), vasculite (RR = 1,2), convulsioni (RR

= 1,6), visite al pronto soccorso (RR = 1,4), reazioni avverse totali (RR = 1,4) e gastroenterite (RR = 1,1) sono stati segnalati in modo simile dopo vaccini DTaP contenenti e senza thimerosal. È stata riscontrata un'associazione tra disturbi dello sviluppo neurologico e vaccini DTaP contenenti thimerosal, ma sono necessari ulteriori studi per confermare ed estendere questo studio.

70. Impatto dei fattori ambientali sulla prevalenza del disturbo autistico dopo il 1979

Rivista di sanità pubblica ed epidemiologia. Vol. 6(9), pp. 271-286, settembre 2014, ricevuto il 13 maggio 2014; accettato il 9 luglio 2014 DOI:

10.5897/JPHE2014.0649

Theresa A. Deisher*, Ngoc V. Doan, Angelica Omaiye, Kumiko Koyama e Sarah Bwabye

Sound Choice Pharmaceutical Institute, 1749 Dexter Ave N, Seattle, WA 98109, USA.

Astratto

L'obiettivo di questo studio era quello di indagare un fattore ambientale precedentemente trascurato e universalmente introdotto, i contaminanti fetali e retrovirali nei vaccini infantili, assenti prima dei punti di cambiamento (CP) nella prevalenza del disturbo autistico (AD), con successiva evidenza dose-effetto e noti meccanismi d'azione patologici. Per la progettazione di questo studio è stato utilizzato uno studio di coorte basato sulla popolazione mondiale. Sono stati considerati i contesti di Stati Uniti, Australia Occidentale, Regno Unito e Danimarca. Tutti i neonati nati vivi che hanno successivamente sviluppato un disturbo autistico sono stati partoriti dopo il 1° gennaio 1970, le cui informazioni redatte sulla vaccinazione e sulla diagnosi di disturbo autistico sono pubblicamente disponibili nei database gestiti dal governo federale degli Stati Uniti, dall'Australia Occidentale, dal Regno Unito e dalla Danimarca. I nati vivi, raggruppati per età del padre, provenivano dagli Stati Uniti e dall'Australia. I bambini vaccinati con vaccini MMRII, Varicella ed Epatite A avevano un'età compresa tra 19 e 35 mesi al momento della vaccinazione. I punti di variazione dell'anno di nascita per il disturbo autistico sono stati identificati come 1980,9, 1988,4 e 1996 per gli Stati Uniti, 1987 per il Regno Unito, 1990,4 per l'Australia Occidentale e 1987,5 per la Danimarca. I punti di variazione in questi Paesi corrispondevano all'introduzione o all'aumento delle dosi di vaccini prodotti con linee cellulari fetali umane, mentre non è stata trovata alcuna relazione tra l'età paterna o le revisioni del Manuale Diagnostico e Statistico (DSM) e la diagnosi di disturbo autistico. Inoltre, una regressione lineare ha rivelato che la copertura vaccinale contro la varicella e l'epatite A era significativamente correlata ai casi di disturbo autistico. Il software R è stato utilizzato per calcolare i punti di variazione. Gli anni dei punti di variazione per il disturbo autistico coincidono con l'introduzione di vaccini prodotti utilizzando linee cellulari fetali umane, contenenti contaminanti fetali e retrovirali, nei regimi vaccinali infantili. Questo schema si è ripetuto negli Stati Uniti, nel Regno Unito, nell'Australia Occidentale e in Danimarca. Pertanto, l'aumento della prevalenza del disturbo autistico è direttamente correlato ai vaccini prodotti utilizzando cellule fetali umane. L'aumento dell'età paterna e le revisioni del DSM non sono state correlate all'aumento della prevalenza del disturbo autistico.

71. Interazione tra attivazione della glia e formazione di stress ossidativo nell'esposizione al fluoro e all'alluminio .

Fisiopatologia. 2015 marzo;22(1):39-48. doi: 10.1016/j.pathophys.2014.12.001. Epub 2014 dicembre 13.

Akinrinade ID1, Memudu AE2, Ogundele OM3, Ajetunmobi OI4.

SFONDO:

La formazione di stress ossidativo è fondamentale nell'azione degli agenti ambientali che innescano l'attivazione delle cellule gliali e la neuroinfiammazione per stimolare meccanismi compensatori volti a ripristinare l'omeostasi.

SCOPO:

Questo studio si propone di dimostrare l'interazione tra fluoro (F) e alluminio (Al) nel metabolismo cerebrale. In particolare, rivela come lo stress ossidativo influenzi l'attivazione degli astrociti (GFAP), media le risposte proinfiammatorie (microglia e cellule B: rispettivamente CD68 e CD 20) e mostra il modello di perossidazione lipidica nel cervello in seguito a trattamento con fluoro e (o) alluminio in vivo.

METODO:

Ratti Wistar maschi adulti sono stati trattati con dosi basse e alte di fluoro, alluminio o una combinazione di fluoro-alluminio per 30 giorni. Il gruppo di controllo ha ricevuto acqua distillata per tutta la durata del trattamento. Sono stati preparati omogenati di sangue e tessuto cerebrale per il dosaggio colorimetrico dei biomarcatori dello stress [malonialdeide (MDA) e superossido dismutasi (SOD)]. L'analisi successiva ha comportato l'immunodetezione di astrociti (anti-GFAP), microglia (anti-CD68) e cellule B (anti-CD20) in sezioni coronali della corteccia prefrontale mediante immunoistochimica di recupero dell'antigene.

RISULTATO E CONCLUSIONE:

Alluminio, fluoro e una combinazione di trattamenti con alluminio e fluoro hanno causato un aumento dei prodotti di perossidazione lipidica cerebrale e della formazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS). Analogamente, in questi gruppi è stato osservato un aumento dell'attivazione gliale e della risposta infiammatoria rispetto al controllo. Lo stress ossidativo ha indotto l'attivazione gliale (GFAP) e ha aumentato l'espressione delle cellule B (CD20). Ciò corrispondeva anche all'entità del danno tissutale e della perossidazione lipidica osservati. Nel complesso, i risultati suggeriscono uno stretto legame tra neuroinfiammazione da stress ossidativo e degenerazione nella tossicità da alluminio e fluoro.

72. Aumento del numero di glia reattive nella corteccia visiva di Macaca fascicularis a seguito di esposizione subclinica a lungo termine al metilmercurio

Toxicol Appl Pharmacol, dicembre 1994;129(2):196-206. doi: 10.1006/taap.1994.1244.

Charleston JS, Bolender RP, Mottet NK, Body RL, Vahter ME, Burbacher TM.,

Dipartimento di Patologia, Facoltà di Medicina, Università di Washington

Astratto

Il numero di neuroni, astrociti, glia reattiva, oligodendrociti, endoteli e periciti nella corteccia del solco calcarino di femmine adulte di Macaca fascicularis in seguito a esposizione subclinica a lungo termine a metilmercurio (MeHg) e cloruro mercurico (mercurio inorganico; IHg) è stato stimato utilizzando la tecnica stereologica del frazionatore ottico di volume. Quattro gruppi di scimmie sono stati esposti a MeHg (50 microgrammi di Hg/kg di peso corporeo/giorno) per via orale per 6, 12, 18 e 12 mesi, seguiti da 6 mesi senza esposizione (gruppo di clearance). A un quinto gruppo di scimmie è stato somministrato IHg (come HgCl2; 200 microgrammi di Hg/kg di peso corporeo/giorno) tramite infusione endovenosa a velocità costante tramite un catetere a permanenza per 3 mesi. La glia reattiva ha mostrato un aumento significativo del numero per ogni gruppo di trattamento, aumentando del 72% nei gruppi esposti a MeHg per 6 mesi, del 152% nei gruppi esposti a 12 mesi e del 120% nei gruppi esposti a 18 mesi, e il numero di glia reattiva nel gruppo di clearance è rimasto elevato (89%). Il gruppo esposto a IHg ha mostrato un aumento del 165% del numero di glia reattiva. Il gruppo esposto a IHg e il gruppo di clearance presentavano bassi livelli di MeHg presenti all'interno del tessuto; tuttavia, il livello di IHg era elevato in entrambi i gruppi. Questi risultati suggeriscono che l'IHg potrebbe essere responsabile dell'aumento della glia reattiva . Tutti gli altri tipi di cellule, inclusi i neuroni, non hanno mostrato variazioni significative del numero al livello di esposizione prescritto e per le durate. Vengono discusse le identità delle cellule gliali reattive e le implicazioni per la funzione a lungo termine e la sopravvivenza dei neuroni dovute ai cambiamenti nella popolazione gliale a seguito di un'esposizione subclinica a lungo termine al mercurio.

73. Livelli elevati di anticorpi contro il morbillo nei bambini con autismo

Pediatr Neurol. 2003 aprile;28(4):292-4. doi: 10.1016/s0887-8994(02)00627-6.

Vijendra K Singh 1 , Ryan L Jensen

Dipartimento di Biologia e Centro di Biotecnologie, Utah State University, Logan, Utah, USA.

Astratto

L'autoimmunità indotta da virus potrebbe svolgere un ruolo causale nell'autismo. Per esaminare il legame eziologico dei virus in questo disturbo cerebrale, abbiamo condotto uno studio sierologico sui virus del morbillo, della parotite e della rosolia. Gli anticorpi virali sono stati misurati mediante saggio immunoenzimatico nel siero di bambini autistici, bambini normali e fratelli di bambini autistici. Il livello di anticorpi contro il morbillo, ma non quelli contro la parotite o la rosolia, era significativamente più alto nei bambini autistici rispetto ai bambini normali (P = 0,003) o ai fratelli di bambini autistici (P <= 0,0001). Inoltre, l'immunoblotting del virus del vaccino contro il morbillo ha rivelato che l'anticorpo era diretto contro una proteina di circa 74 kJ di peso molecolare. L'anticorpo contro questo antigene è stato trovato nell'83% dei bambini autistici, ma non nei bambini normali o nei fratelli di bambini autistici. Pertanto i bambini autistici presentano una risposta iperimmune al virus del morbillo, che in assenza di un'infezione da morbillo di tipo selvaggio potrebbe essere il segno di una reazione immunitaria anomala al ceppo del vaccino o di una riattivazione del virus.

74. Espressione fenotipica del disturbo autistico autoimmune (AAD): un importante sottoinsieme dell'autismo

Ann Clin Psychiatry . 2009 luglio-settembre;21(3):148-61.

Vijendra K Singh 1

 Brain State International Research Center, Scottsdale, AZ 85260, USA.

vj1000s@yahoo.com

Astratto

Contesto: l'autismo causa nei bambini problemi neurologici invalidanti che durano tutta la vita. L'autore di questo articolo ha precedentemente ipotizzato che l'autismo possa essere causato da un'autoimmunità cerebrale, probabilmente innescata da un'infezione virale. Questo articolo riassume i risultati di laboratorio finora ottenuti, oltre a nuovi dati a supporto di una patogenesi autoimmune dell'autismo.

Metodi: I marcatori autoimmuni sono stati analizzati nei sieri di bambini autistici e normali, ma è stato analizzato anche il liquido cerebrospinale (CSF) di alcuni bambini autistici. Le procedure di laboratorio includevano il test immunoenzimatico (ELISA) e il test di immunoblotting proteico.

Risultati: L'autoimmunità è stata dimostrata dalla presenza di autoanticorpi cerebrali, sierologia virale anomala, anticorpi cerebrali e virali nel liquido cerebrospinale, una correlazione positiva tra autoanticorpi cerebrali e sierologia virale, livelli elevati di citochine proinfiammatorie e proteine ​​di fase acuta e una risposta positiva all'immunoterapia. Molti bambini autistici presentavano autoanticorpi contro la proteina basica della mielina cerebrale e livelli elevati di anticorpi contro il virus del morbillo e il vaccino morbillo-parotite-rosolia (MPR). Il morbillo potrebbe essere eziologicamente collegato all'autismo perché il morbillo e gli anticorpi MPR (un marcatore virale) erano correlati positivamente agli autoanticorpi cerebrali (un marcatore autoimmune), caratteristiche salienti che caratterizzano la patologia autoimmune nell'autismo. I bambini autistici mostravano anche livelli elevati di proteine ​​di fase acuta, un marcatore di infiammazione sistemica.

Conclusioni: Le prove scientifiche sono piuttosto credibili a sostegno della nostra ipotesi autoimmune, portando all'identificazione del disturbo autistico autoimmune (AAD) come un sottotipo importante dell'autismo. L'AAD può essere identificato mediante test immunitari per determinare problemi immunitari prima di somministrare l'immunoterapia. L'autore ha proposto un modello neuroautoimmune (NAI) speculativo per l'autismo, in cui l'autoimmunità indotta da virus è un fattore chiave. Quest'ultima dovrebbe essere presa di mira dall'immunoterapia per aiutare i bambini con autismo.

75. Modellazione dell'interazione tra neuroni e astrociti nell'autismo utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte umane

Psichiatria Biologica, disponibile online il 3 ottobre 2017

Fabiele Baldino Russo, Beatriz Camille Freitas, Graciela Conceição Pignatari,

Isabella Rodrigues Fernandes, Jonathan Sebat, Alysson Renato Muotri, Patricia Cristina Baleeiro Beltrão-Braga

Dipartimento di Microbiologia, Istituto di Scienze Biomediche, Università di San Paolo, San Paolo, SP, Brasile

Dipartimento di Chirurgia, Scuola di Medicina Veterinaria, Università di San Paolo, San Paolo, SP, Brasile

Dipartimento di Pediatria/Rady Children's Hospital San Diego, Dipartimento di

Medicina cellulare e molecolare, programma sulle cellule staminali, Università della California San

Diego School of Medicine, Sanford Consortium for Regenerative Medicine, La Jolla, CA, USA

Dipartimento di Psichiatria, Medicina Cellulare e Molecolare, Università di

California, San Diego, La Jolla, CA 92093, Stati Uniti

Dipartimento di Ostetricia, Facoltà di Lettere, Scienze e Scienze Umanistiche, Università di San Paolo, San Paolo, SP, Brasile

Ricevuto il 12 settembre 2016, revisionato il 14 agosto 2017, accettato il 17 settembre 2017,

Astratto

Sfondo

I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono disturbi dello sviluppo neurologico con eziologia poco chiara e cause genetiche imprecise. L'obiettivo principale di questo lavoro è stato quello di studiare la connettività neuronale e l'interazione tra neuroni e astrociti di individui con ASD non sindromici utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC).

Metodi

Le nostre iPSC sono state derivate da una coorte clinicamente ben caratterizzata di tre individui con ASD non sindromici, che condividevano comportamenti comuni, e tre controlli, due cloni ciascuno. Abbiamo generato colture neurali miste analizzando la sinaptogenesi e l'attività neuronale utilizzando una piattaforma MEA (multi-electrode array). Inoltre, utilizzando una popolazione arricchita di astrociti, abbiamo studiato il loro ruolo nel mantenimento neuronale.

Risultati

I nostri risultati hanno rivelato che i neuroni derivati ​​da ASD presentavano una significativa diminuzione dell'espressione genica sinaptica e dei livelli proteici, del rilascio del neurotrasmettitore glutammato e, di conseguenza, una ridotta frequenza di scarica spontanea. Sulla base di esperimenti di co-coltura, abbiamo osservato che gli astrociti derivati ​​da ASD interferivano con il corretto sviluppo neuronale. Al contrario, gli astrociti derivati ​​da soggetti di controllo ripristinavano il fenotipo neuronale morfologico e i difetti di sinaptogenesi delle co-colture neuronali di ASD. Inoltre, dopo aver identificato la secrezione di IL-6 dagli astrociti nei nostri individui con ASD come possibile causa dei difetti neurali, siamo stati in grado di aumentare la sinaptogenesi bloccando i livelli di IL-6.

Conclusioni

I nostri risultati rivelano il contributo degli astrociti al fenotipo neuronale e confermano studi precedenti che collegano IL-6 e autismo, suggerendo potenziali nuovi percorsi terapeutici per un sottotipo di individui con ASD. Questo è il primo studio che dimostra come le disfunzioni gliali potrebbero contribuire alla fisiopatologia dell'autismo non sindromico utilizzando la tecnologia di modellazione delle malattie con iPSC.

76. Attivazione neurogliale e neuroinfiammazione nel cervello dei pazienti con autismo

Ann Neurol 2005 gennaio;57(1):67-81. doi: 10.1002/ana.20315.

Dott.ssa Diana L. Vargas, Johns Hopkins University.

Astratto

L'autismo è un disturbo dello sviluppo neurologico caratterizzato da difficoltà di comunicazione e interazione sociale e può essere accompagnato da ritardo mentale ed epilessia. La sua causa rimane sconosciuta, nonostante le prove che fattori genetici, ambientali e immunologici possano svolgere un ruolo nella sua patogenesi. Per indagare se i meccanismi immunomediati siano coinvolti nella patogenesi dell'autismo, abbiamo utilizzato immunocitochimica, array proteici di citochine e test immunoenzimatici per studiare tessuti cerebrali e liquido cerebrospinale (CSF) di pazienti autistici e abbiamo determinato l'entità delle reazioni neurogliali e infiammatorie e i loro profili di espressione citochinica. Tessuti cerebrali di cervelletto, giro mediofrontale e giro cingolato ottenuti dall'autopsia di 11 pazienti autistici sono stati utilizzati per gli studi morfologici. Tessuti freschi congelati disponibili da sette pazienti e liquido cerebrospinale di sei pazienti autistici viventi sono stati utilizzati per il profilo proteico delle citochine. Dimostriamo un processo neuroinfiammatorio attivo nella corteccia cerebrale, nella sostanza bianca e, in particolare, nel cervelletto di pazienti autistici. Studi immunocitochimici hanno mostrato una marcata attivazione della microglia e dell'astroglia, e il profilo citochimico ha indicato che la proteina chemiotattica dei macrofagi (MCP-1) e il fattore di crescita tumorale beta-1, derivati ​​dalla neuroglia, erano le citochine più diffuse nei tessuti cerebrali. Il liquido cerebrospinale ha mostrato un profilo proinfiammatorio unico delle citochine, incluso un marcato aumento di MCP-1. I nostri risultati indicano che le reazioni neuroimmuni innate svolgono un ruolo patogeno in una percentuale indefinita di pazienti autistici, suggerendo che le terapie future potrebbero comportare la modifica delle risposte neurogliali nel cervello.

Estratto: « Poiché questo processo neuroinfiammatorio sembra essere associato a un meccanismo continuo e cronico di disfunzione del SNC, i potenziali interventi terapeutici dovrebbero concentrarsi sul controllo dei suoi effetti dannosi e quindi modificare eventualmente il decorso clinico dell'autismo . »

• Alluminio nel tessuto cerebrale nell'autismo

Journal of Trace Elements in Medicine and Biology, Volume 46, marzo 2018, pagine 76-82

Matthew Mold, Dorcas Umar, Andrew King, Christopher Exley,

Il Birchall Centre, Laboratori Lennard-Jones, Università di Keele, Staffordshire,

ST5 5BG, Regno Unito

Scienze della vita, Keele University, Staffordshire, ST5 5BG, Regno Unito

Dipartimento di Neuropatologia Clinica, Kings College Hospital, Londra, SE5 9RS, Regno Unito

26 novembre 2017

Astratto

Il disturbo dello spettro autistico è un disturbo dello sviluppo neurologico di eziologia sconosciuta. Si ipotizza che coinvolga sia la suscettibilità genetica che fattori ambientali, tra cui le tossine ambientali. L'esposizione umana alla tossina ambientale alluminio è stata collegata, seppur provvisoriamente, al disturbo dello spettro autistico. In questo studio abbiamo utilizzato la spettrometria di assorbimento atomico in fornace di grafite riscaldata trasversalmente per misurare, per la prima volta, il contenuto di alluminio nel tessuto cerebrale di donatori con diagnosi di autismo. Abbiamo anche utilizzato un fluoro selettivo per l'alluminio per identificare l'alluminio nel tessuto cerebrale mediante microscopia a fluorescenza. Il contenuto di alluminio nel tessuto cerebrale nell'autismo era costantemente elevato. Il contenuto medio (deviazione standard) di alluminio in tutti e 5 gli individui per ciascun lobo era pari a 3,82 (5,42), 2,30 (2,00), 2,79 (4,05) e 3,82 (5,17) μg/g di peso secco.

rispettivamente per i lobi occipitale, frontale, temporale e parietale. Questi sono alcuni dei valori più alti di alluminio nel tessuto cerebrale umano mai registrati e ci si deve chiedere perché, ad esempio, il contenuto di alluminio nel lobo occipitale di un ragazzo di 15 anni sarebbe di 8,74 (11,59) μg/g di peso secco. La microscopia a fluorescenza selettiva per l'alluminio è stata utilizzata per identificare l'alluminio nel tessuto cerebrale di 10 donatori. Sebbene l'alluminio fosse visualizzato associato ai neuroni, sembrava essere presente intracellularmente in cellule simili alla microglia e in altre cellule infiammatorie non neuronali nelle meningi, nei vasi sanguigni, nella sostanza grigia e bianca. La preminenza dell'alluminio intracellulare associato a cellule non neuronali è stata un'osservazione di spicco nel tessuto cerebrale di soggetti autistici e potrebbe offrire indizi sia sull'origine dell'alluminio cerebrale sia su un suo possibile ruolo nel disturbo dello spettro autistico.

• Attivazione microgliale e aumento della densità microgliale osservati nella corteccia prefrontale dorsolaterale nell'autismo .

Biol Psychiatry. 15 agosto 2010;68(4):368-76. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.05.024.

Morgan JT1, Chana G, Pardo CA, Achim C, Semendeferi K, Buckwalter J, Courchesne E, Everall IP.

Dipartimento di Neuroscienze, Facoltà di Medicina, Università della California, San Diego

SFONDO:

Nel disturbo dello sviluppo neurologico autistico sono state segnalate diverse anomalie neuroimmuni. Tuttavia, non è noto se il volume o la densità dei somi microgliali siano alterati nella corteccia e se tali alterazioni siano associate all'età o ad altre potenziali covariate.

METODI:

Microglia in sezioni della corteccia prefrontale dorsolaterale di

Casi maschili nonmacrencefalici con autismo (n = 13) e casi di controllo (n = 9) sono stati visualizzati tramite immunoistochimica con molecola adattatrice legante il calcio ionizzata 1. Oltre a una valutazione neuropatologica, la densità delle cellule microgliali è stata stimata stereologicamente tramite frazionatore ottico e il volume somale medio è stato quantificato tramite nucleatore isotropico.

RISULTATI:

La microglia appariva marcatamente attivata in 5 casi su 13 con autismo, inclusi 2 su 3 di età inferiore ai 6 anni, e marginalmente attivata in altri 4 casi su 13. Le alterazioni morfologiche includevano l'ingrossamento del soma, la retrazione e l'ispessimento dei processi e l'estensione dei filopodi dai processi. Il volume medio del soma microgliale era significativamente aumentato nella sostanza bianca (p = 0,013), con una tendenza nella sostanza grigia (p = 0,098). La densità delle cellule microgliali era aumentata nella sostanza grigia (p = 0,002).

La storia delle crisi convulsive non ha influenzato alcuna misura di attivazione.

CONCLUSIONI:

Il profilo di attivazione descritto rappresenta un'alterazione neuropatologica in una frazione considerevole di casi di autismo. Data la sua presenza precoce, l'attivazione microgliale potrebbe svolgere un ruolo centrale nella patogenesi dell'autismo in una percentuale sostanziale di pazienti. In alternativa, l'attivazione potrebbe rappresentare una risposta del sistema neuroimmunitario innato a disturbi sinaptici, neuronali o della rete neuronale, oppure riflettere anomalie genetiche e/o ambientali che colpiscono più popolazioni cellulari.

79. L'analisi del trascrittoma rivela la disregolazione dei geni della risposta immunitaria innata e dei geni dipendenti dall'attività neuronale nell'autismo

Nature Communications 5, Numero articolo: 5748 doi:10.1038/ncomms6748

Ricevuto il 28 settembre 2014 Accettato il 3 novembre 2014 Pubblicato il 10 dicembre 2014

Dipartimento di Medicina, Istituto McKusick-Nathans di Medicina Genetica, Johns

Hopkins University School of Medicine, Baltimora, Maryland 21205, USA

Simone Gupta, Shannon E. Ellis, Foram N. Ashar, Anna Moes, Joel S. Bader e Dan E. Arking

Dipartimento di Ingegneria Biomedica, Facoltà di Ingegneria della Johns Hopkins University

Medicina, Baltimora, Maryland 21205, USA

Joel S. Bader e Jianan Zhan

Dipartimento di Neurologia, Università dell'Alabama a Birmingham, Birmingham,

Alabama 35294, Stati Uniti

Andrew B. West

Astratto

Studi recenti sulla variazione genomica associata all'autismo hanno suggerito l'esistenza di un'estrema eterogeneità. La trascrittomica su larga scala dovrebbe integrare questi risultati per identificare i principali pathway molecolari alla base dell'autismo. Qui riportiamo i risultati di un'indagine di sequenziamento dell'RNA su larga scala, utilizzando cervelli di pazienti autistici e di controllo con regioni corrispondenti per identificare geni neuronali e microgliali fortemente disregolati nel cervello corticale dei pazienti autistici. È interessante notare che un modulo di espressione genica corrispondente agli stati di attivazione M2 nella microglia è negativamente correlato con un modulo neuronale espresso in modo differenziale, implicando risposte microgliali disregolate in concomitanza con geni alterati dipendenti dall'attività neuronale nei cervelli dei pazienti autistici. Queste osservazioni forniscono pathway e geni candidati che evidenziano l'interazione tra immunità innata e attività neuronale nell'eziologia dell'autismo.

80. L'alluminio nanomolare induce l'espressione genica pro-infiammatoria e pro-apoptotica nelle cellule cerebrali umane in coltura primaria.

J Inorg Biochem. Settembre 2005;99(9):1895-8.

Lukiw WJ1, Percy ME, Kruck TP.

Centro di eccellenza per le neuroscienze e Dipartimento di oftalmologia, Louisiana

Centro di scienze della salute dell'Università statale, 2020 Gravier Street, Suite 8B8, New

Orleans, LA 70112-2272, Stati Uniti. wlukiw@lsuhsc.edu

Astratto

L'alluminio, il metallo neurotossico più abbondante nella nostra biosfera, è stato implicato nell'eziologia di diverse malattie neurodegenerative, tra cui il morbo di Alzheimer (AD). Per comprendere meglio l'influenza dell'alluminio sull'espressione genica, abbiamo esaminato i livelli totali di RNA messaggero in cellule neurali umane non trasformate esposte a 100 nanomolari di solfato di alluminio utilizzando microarray di DNA ad alta densità che analizzano l'espressione di ogni gene umano. Dati preliminari indicano che, tra i livelli di espressione genica più alterati, 17/24 (70,8%) dei geni interessati dall'alluminio e 7/8 (87,5%) dei geni indotti dall'alluminio presentano pattern di espressione simili a quelli osservati nell'AD. I sette geni che risultano significativamente sovraregolati dall'alluminio codificano elementi di segnalazione pro-infiammatori o pro-apoptotici, tra cui le subunità di NF-kappaB, il precursore dell'interleuchina-1beta, la fosfolipasi citosolica A2, la cicloossigenasi-2, la proteina precursore della beta-amiloide e DAXX, una proteina regolatrice nota per indurre l'apoptosi e reprimere la trascrizione. I promotori dei geni sovraregolati dall'alluminio sono arricchiti nei siti di legame per i fattori di trascrizione inducibili dallo stress HIF-1 e NF-kappaB, suggerendo un ruolo per alluminio, HIF-1 e NF-kappaB nel guidare l'espressione genica atipica, pro-infiammatoria e pro-apoptotica. L'effetto dell'alluminio su specifici modelli di espressione genica correlati allo stress nelle cellule cerebrali umane merita chiaramente ulteriori indagini.

81. Ipotesi: i vaccini coniugati possono predisporre i bambini ai disturbi dello spettro autistico

Ipotesi mediche. 2011 dicembre;77(6):940-7. doi: 10.1016/j.mehy.2011.08.019. Epub 2011 ottobre 10.

Brian J Richmand 

PMID: 21993250 DOI: 10.1016/j.mehy.2011.08.019

Astratto

Il primo vaccino coniugato è stato approvato negli Stati Uniti nel 1988 per proteggere neonati e bambini piccoli dal batterio capsulare Haemophilus influenzae di tipo b (Hib). Dalla sua introduzione negli Stati Uniti, questo vaccino è stato approvato nella maggior parte dei paesi sviluppati, tra cui Danimarca e Israele, dove è stato aggiunto ai programmi vaccinali nazionali rispettivamente nel 1993 e nel 1994. Si sono registrati notevoli aumenti nella prevalenza segnalata di disturbi dello spettro autistico (DSA) tra i bambini negli Stati Uniti a partire dalle coorti di nascita alla fine degli anni '80 e in Danimarca e Israele a partire da circa 4-5 anni dopo. Sebbene questi aumenti possano in parte riflettere bias di accertamento, un fattore scatenante esogeno potrebbe spiegare una parte significativa degli aumenti segnalati di DSA. Si ipotizza che l'introduzione del vaccino coniugato Hib negli Stati Uniti nel 1988 e la sua successiva introduzione in Danimarca e Israele potrebbero spiegare una parte sostanziale degli aumenti iniziali di DSA in quei paesi. Il perdurare della tendenza all'aumento dei tassi di ASD potrebbe essere ulteriormente spiegato dall'aumento dell'uso del vaccino, dalla modifica dell'età raccomandata per la vaccinazione negli Stati Uniti nel 1990 da 15 a 2 mesi, dall'aumento dell'immunogenicità del vaccino attraverso modifiche nella sua proteina trasportatrice e dalla successiva introduzione del vaccino coniugato per lo Streptococcus pneumoniae. Sebbene i vaccini coniugati siano stati altamente efficaci nel proteggere i neonati e i bambini piccoli dalla significativa morbilità e mortalità causate da Hib e S. pneumoniae, i potenziali effetti dei vaccini coniugati sullo sviluppo neurale meritano un esame più approfondito. I vaccini coniugati modificano radicalmente il funzionamento del sistema immunitario dei neonati e dei bambini piccoli, deviando le loro risposte immunitarie agli antigeni carboidratici bersaglio da uno stato di iporeattività a una robusta risposta mediata dalle cellule B B2. Questo periodo di ipo-reattività agli antigeni dei carboidrati coincide con l'intenso processo di mielinizzazione nei neonati e nei bambini piccoli, e i vaccini coniugati potrebbero aver interrotto le forze evolutive che hanno favorito lo sviluppo precoce del cervello rispetto alla necessità di proteggere i neonati e i bambini piccoli dai batteri capsulari.

82. Espressione aberrante di NF-kappaB nelle condizioni dello spettro autistico: un meccanismo per la neuroinfiammazione.

Front Psychiatry. 13 maggio 2011;2:27. doi: 10.3389/fpsyt.2011.00027. eCollection 2011.

Young AM1, Campbell E, Lynch S, Suckling J, Powis SJ.

Bute Medical School, Università di St. Andrews Fife, Scozia, Regno Unito.

Astratto

È noto che la condizione dello spettro autistico (ASC) abbia una componente infiammatoria. Campioni cerebrali autoptici di pazienti con ASC mostrano attivazione neurogliale e marcatori infiammatori nel liquido cerebrospinale, sebbene si sappia ancora poco sui meccanismi molecolari sottostanti. Il fattore nucleare kappa-light-chain-enhancer delle cellule B attivate (NF-κB) è una proteina presente in quasi tutti i tipi cellulari e media la regolazione della risposta immunitaria inducendo l'espressione di citochine e chemochine infiammatorie, instaurando un meccanismo di feedback che può produrre infiammazione cronica o eccessiva. Questo articolo descrive le misurazioni di immunorilevazione e immunofluorescenza di NF-κB in campioni umani autoptici di tessuto della corteccia orbitofrontale donati a due centri indipendenti: London Brain Bank, King's College London, Regno Unito (ASC: n = 3, controlli: n = 4) e Autism Tissue Program, Harvard Brain Bank, USA (ASC: n = 6, controlli: n = 5). L'ipotesi era che le concentrazioni di NF-κB sarebbero state elevate, soprattutto nella microglia attivata nelle ASC, e che il pH sarebbe stato concomitantemente ridotto (ovvero, acidificazione). Neuroni, astrociti e microglia hanno tutti dimostrato un'aumentata espressione di NF-κB p65 traslocato extranucleare e nucleare nel tessuto cerebrale di donatori di ASC rispetto ai campioni di controllo corrispondenti. Queste differenze tra i gruppi erano aumentate negli astrociti e nella microglia rispetto ai neuroni, ma particolarmente pronunciate per la microglia altamente matura. La misurazione del pH in campioni omogeneizzati ha dimostrato una differenza di 0,98 unità nelle medie e una forte (F = 98,3; p = 0,00018) relazione lineare con l'espressione di NF-κB traslocato nucleare nella microglia matura. La colorazione con arancio di acridina ha localizzato le riduzioni del pH nei compartimenti lisosomiali. In sintesi, l'NF-κB è espresso in modo anomalo nella corteccia orbitofrontale dei pazienti con ASC, come parte di una presunta cascata molecolare che porta all'infiammazione, in particolare delle cellule immunitarie residenti nelle regioni cerebrali associate ai sintomi comportamentali e clinici dell'ASC.

83. Uno studio sul fattore di trascrizione nucleare Kappa B nell'autismo infantile

PLoS One. 2011; 6(5): e19488.

Usha S. Naik, 1 Charitha Gangadharan, 2 Kanakalatha Abbagani, 1 Balakrishna

Nagalla,3 Niranjan Dasari,1 e Sunil K. Manna2,*

Monica Uddin, redattrice

Dipartimento di Psichiatria, Osmania Medical College, Hyderabad, India

Laboratorio di Immunologia, Centro per l'Impronta Digitale del DNA e la Diagnostica,

Nampally, Hyderabad, India

Istituto nazionale di nutrizione, Hyderabad, India

Università del Michigan, Stati Uniti d'America

Astratto

Sfondo

Diversi bambini con autismo mostrano una regressione nello sviluppo linguistico e sociale, pur mantenendo normali traguardi motori. Un chiaro periodo di sviluppo normale seguito da una regressione e da un successivo miglioramento con il trattamento suggerisce un'eziologia multifattoriale. Il ruolo dell'infiammazione nell'autismo è ora un'importante area di studio. Infezioni virali e batteriche, ipossia o farmaci potrebbero influenzare sia il feto che il neonato. Questi fattori di stress potrebbero sovraregolare fattori di trascrizione come il fattore nucleare kappa B (NF-κB), un interruttore generale per molti geni, inclusi alcuni implicati nell'autismo come il fattore di necrosi tumorale (TNF). Sulla base di questa ipotesi, è stato proposto di determinare NF-κB nei bambini con autismo.

Metodi

Campioni di sangue periferico di 67 bambini con autismo e 29 bambini di controllo sono stati valutati per NF-κB utilizzando il test di mobilità elettroforetica (EMSA). Per quantificare i valori è stata utilizzata una tecnica di imaging al fosforo. È stato calcolato l'incremento di ampiezza rispetto al campione di controllo e l'analisi statistica è stata effettuata utilizzando SPSS 15.

Risultati

Abbiamo osservato un aumento significativo dell'attività di legame di NF-κB al DNA in campioni di sangue periferico di bambini con autismo. Confrontando l'aumento di NF-κB nei casi (n = 67) con quello dei controlli (n = 29), si è osservata una differenza significativa (rispettivamente 3,14 vs. 1,40; p < 0,02).

Conclusione

Questa scoperta ha un valore immenso per comprendere molti dei cambiamenti biochimici noti riscontrati nell'autismo. Poiché NF-κB è una risposta a fattori di stress di vario tipo e un interruttore generale per molti geni, l'autismo potrebbe quindi derivare almeno in parte da un'alterazione del pathway di NF-κB.

84. Autismo: un disturbo cerebrale o un disturbo che colpisce il cervello?

Neuropsichiatria clinica, 2005

Dott.ssa Martha R. Herbert, Ph.D., Università di Harvard

L'autismo è definito, dal punto di vista comportamentale, come una sindrome di anomalie che coinvolgono il linguaggio, la reciprocità sociale e l'iperconcentrazione o una ridotta flessibilità comportamentale. È chiaramente eterogeneo e può essere accompagnato da talenti insoliti così come da deficit, ma le sue basi biologiche e genetiche sottostanti sono sconosciute. L'autismo è stato modellato come un disturbo cerebrale fortemente genetico, ma scoperte e ipotesi emergenti supportano un modello più ampio della condizione come geneticamente influenzata e sistemica. Queste includono imaging, neuropatologia e prove psicologiche di caratteristiche cerebrali e fenotipiche pervasive (e non solo specifiche); evoluzione postnatale e persistenza cronica di alterazioni cerebrali, comportamentali e tissutali (ad esempio infiammazione) e sintomatologia fisica (ad esempio gastrointestinale, immunitaria, infezioni ricorrenti); sovrapposizione con altri disturbi; e segnalazioni di aumenti della frequenza e miglioramento o recupero che supportano un ruolo nella modulazione della condizione da parte di fattori ambientali (ad esempio esacerbazione o innesco da parte di tossine, agenti infettivi o altri fattori di stress, o miglioramento tramite trattamento). La modellazione più ampia dell'autismo comprende i lavori precedenti, ma incoraggia anche l'espansione della ricerca e del trattamento per includere domini intermedi dei meccanismi molecolari e cellulari, nonché cambiamenti cronici dei tessuti, metabolici e somatici precedentemente affrontati solo in misura limitata.

Le eterogenee biologie alla base dell'autismo potrebbero plausibilmente convergere sul profilo autistico attraverso molteplici meccanismi da un lato e le anomalie di elaborazione e connettività dall'altro potrebbero illuminare percorsi comuni finali rilevanti e contribuire a focalizzare la ricerca di obiettivi di trattamento in questa sindrome comportamentale biologicamente ed eziologicamente eterogenea.

85. Le tecniche multivariate consentono una classificazione biochimica dei bambini con disturbo dello spettro autistico rispetto ai coetanei con sviluppo tipico: un confronto e ‐           studio di convalida

Daniel P. Howsmon Troy Vargason Robert A. Rubin Leanna Delhey Marie

Tippett Shannon Rose Sirish C. Bennuri John C. Slattery Stepan Melnyk S. Jill James Richard E. Frye Juergen Hahn

Bioingegneria e medicina traslazionale, 14 maggio 2018 https://doi.org/10.1002/btm2.10095

Informazioni sul finanziamento National Institutes of Health, numero di sovvenzione/assegnazione:

1R01AI110642

Astratto

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è un disturbo dello sviluppo attualmente diagnosticato solo attraverso test comportamentali. È stato dimostrato che i percorsi alterati del metabolismo monocarbonioso folato-dipendente (FOCM) e della transulfurazione (TS) sono implicati nell'ASD e, recentemente, uno studio che ha utilizzato l'analisi multivariata basata sull'analisi discriminante di Fisher ha prodotto risultati molto promettenti per la previsione della diagnosi di ASD. Questo articolo compie un ulteriore passo avanti verso l'obiettivo di sviluppare una diagnosi biochimica per l'ASD, confrontando cinque algoritmi di classificazione su dati esistenti di metaboliti FOCM/TS e convalidando i risultati della classificazione con nuovi dati provenienti da una coorte di pazienti con ASD. I risultati del confronto indicano un'elevata sensibilità e specificità per il set di dati originale e una classificazione corretta fino all'88% della coorte con ASD, con un tasso di classificazione errata previsto del 5% per i controlli con sviluppo tipico. Questi risultati costituiscono la base per lo sviluppo di un test biochimico per l'ASD che promette di facilitare la diagnosi di ASD e di fornire una comprensione biochimica della malattia, applicabile ad almeno un sottoinsieme della popolazione con ASD.

86. Attivazione della metionina sintasi da parte del fattore di crescita insulino-simile-1 e della dopamina: un bersaglio per le tossine dello sviluppo neurologico e il timerosal

Mol Psychiatry. Aprile 2004;9(4):358-70.

Waly M, Olteanu H, Banerjee R, Choi SW, Mason JB, Parker BS, Sukumar S, Shim S, Sharma A, Benzecry JM, Power-Charnitsky VA, Deth RC. Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Northeastern University, Boston, MA

Astratto

Gli eventi di metilazione svolgono un ruolo fondamentale nella capacità dei fattori di crescita di promuovere uno sviluppo normale. Le tossine neuroevolutive, come l'etanolo e i metalli pesanti, interrompono la segnalazione dei fattori di crescita, aumentando la possibilità che possano esercitare effetti avversi sulla metilazione. Abbiamo scoperto che il fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF-1) e la dopamina stimolano l'attività della metionina sintasi (MS) e la metilazione folato-dipendente dei fosfolipidi nelle cellule di neuroblastoma umano SH-SY5Y, attraverso un meccanismo dipendente da PI3-chinasi e MAP-chinasi. La stimolazione di questa via aumenta la metilazione del DNA, mentre la sua inibizione aumenta l'espressione genica sensibile alla metilazione. L'etanolo interferisce potentemente con l'attivazione di IGF-1 nella MS e ne blocca l'effetto sulla metilazione del DNA, mentre non inibisce gli effetti della dopamina. Gli ioni metallici hanno influenzato potentemente l'attività della SM stimolata da IGF-1 e dopamina, così come la metilazione dei fosfolipidi folato-dipendente: Cu(2+) ha promosso l'attività enzimatica e la metilazione, mentre Cu(+), Pb(2+), Hg(2+) e Al(3+) hanno avuto un effetto inibitorio. Il conservante contenente etilmercurio, il thimerosal, ha inibito sia la metilazione stimolata da IGF-1 che da dopamina con un IC(50) di 1 nM ed ha eliminato l'attività della SM. I nostri risultati delineano un nuovo percorso di segnalazione del fattore di crescita che regola l'attività della SM e quindi modula le reazioni di metilazione, inclusa la metilazione del DNA. La potente inibizione di questo percorso da parte di etanolo, piombo, mercurio, alluminio e thimerosal suggerisce che potrebbe essere un bersaglio importante delle tossine dello sviluppo neurologico .

87. Il timerosal induce rotture del DNA, attivazione della caspasi-3, danni alla membrana e morte cellulare nei neuroni e nei fibroblasti umani coltivati

David S. Baskin, Hop Ngo, Vladimir V. Didenko

Toxicological Sciences, Volume 74, Numero 2, Agosto 2003, Pagine 361–368, https://doi.org/10.1093/toxsci/kfg126 Pubblicato: 01 Agosto 2003

Astratto

Il timerosal è un composto organico mercuriale utilizzato come conservante in preparati biomedici. Si sa poco sulle reazioni delle cellule neuronali e cutanee umane alle sue concentrazioni micro e nanomolari, che possono verificarsi dopo l'uso di prodotti contenenti timerosal. Viene presentata un'utile combinazione di tecniche fluorescenti per la valutazione della tossicità del timerosal. La tossicità a breve termine del timerosal è stata studiata in neuroni corticali cerebrali umani in coltura e in fibroblasti umani normali. Le cellule sono state incubate con concentrazioni di timerosal da 125 nM a 250 μM per 45 minuti a 24 ore. È stato utilizzato un test di esclusione con colorante 4', 6-diamidino-2-fenilindolo dicloridrato (DAPI) per identificare le cellule non vitali e la marcatura a nick-end basata sulla transferasi terminale (TUNEL) per marcare i danni al DNA. Il rilevamento della caspasi-3 attiva è stato effettuato in colture cellulari vive utilizzando un inibitore fluorescente della caspasi permeabile alle cellule. È stata analizzata la morfologia dei nuclei marcati con fluorescenza. Dopo 6 ore di incubazione, la tossicità del timerosal è stata osservata a 2 μM sulla base della rilevazione manuale delle cellule fluorescenti adese e a un livello di 1 μM con il più sensibile lettore di micropiastre GENios Plus Multi-Detection con fluorescenza migliorata. Il limite inferiore non è cambiato dopo 24 ore di incubazione. I neuroni corticali hanno dimostrato una maggiore sensibilità al timerosal rispetto ai fibroblasti. Il primo segno di tossicità è stato un aumento della permeabilità di membrana al DAPI dopo 2 ore di incubazione con 250 μM di timerosal. Un'incubazione di 6 ore ha comportato la mancata esclusione del DAPI, la generazione di rotture del DNA, l'attivazione della caspasi-3 e lo sviluppo di segni morfologici di apoptosi. Dimostriamo che il timerosal a concentrazioni micromolari induce rapidamente danni alla membrana e al DNA e avvia l'apoptosi dipendente dalla caspasi-3 nei neuroni e nei fibroblasti umani. Concludiamo che una combinazione proposta di tecniche fluorescenti può essere utile per analizzare la tossicità del timerosal.

88. Validazione del fenomeno della regressione autistica mediante videocassette domestiche

Archivi di psichiatria generale, 2005

Emily Werner, PhD; Geraldine Dawson, PhD, Università di Washington

Astratto

Obiettivo: convalidare il resoconto dei genitori sulla regressione autistica utilizzando dati comportamentali codificati da videocassette domestiche di bambini con disturbo dello spettro autistico (ASD) rispetto allo sviluppo tipico, acquisiti all'età di 12 e 24 mesi.

Sono state raccolte registrazioni video di 56 feste di compleanno per il primo e il secondo anno di vita di bambini, da genitori di bambini piccoli con DSA con e senza una storia di regressione e da genitori di bambini con sviluppo tipico. I comportamenti dei bambini sono stati codificati da valutatori ignari della diagnosi e della storia di regressione del bambino. È stata inoltre somministrata un'intervista ai genitori per raccogliere informazioni sul ricordo dei primi sintomi sin dalla nascita.

Contesto I partecipanti sono stati reclutati da uno studio multidisciplinare sull'autismo condotto presso una grande università.

Partecipanti Hanno partecipato quindici bambini con ASD con una storia di regressione, 21 bambini con ASD con autismo ad esordio precoce e 20 bambini con sviluppo tipico e i loro genitori.

Principali misure di esito Osservazioni dei comportamenti comunicativi, sociali, affettivi, ripetitivi e del gioco con i giocattoli dei bambini, codificati da videocassette delle feste del primo e del secondo compleanno dei bambini piccoli.

Le analisi dei risultati hanno rivelato che i neonati con ASD con regressione mostrano un uso simile dell'attenzione congiunta e un uso più frequente di parole e balbettii rispetto ai neonati tipici a 12 mesi di età. Al contrario, i neonati con ASD con esordio precoce dei sintomi e nessuna regressione mostravano meno attenzione congiunta e comportamenti comunicativi a 12 mesi di età. Entro i 24 mesi di età, entrambi i gruppi di bambini con ASD mostravano meno casi di uso di parole, vocalizzazioni, indicazione dichiarativa, sguardo sociale e orientamento per nominare rispetto ai bambini di 24 mesi con sviluppo tipico.

I dati delle interviste ai genitori hanno suggerito che alcuni bambini con regressione mostravano difficoltà nel comportamento regolatorio prima che si verificasse la regressione.

Conclusione Questo studio convalida l'esistenza della regressione autistica precoce .

• 89. Alla ricerca del "fattore scatenante": un'analisi etnografica delle convinzioni dei genitori riguardo alla causa dell'autismo e alla vaccinazione a Porto Rico

Vaccino. 9 gennaio 2023;41(2):540-546. doi: 10.1016/j.vaccine.2022.11.064. Epub 7 dicembre 2022.

Melissa Anderson-Chavarria 1 , Jane Turner 2

1. Programma DO-PhD, Michigan State University College of Osteopathic Medicine e Dipartimento di Antropologia, 909 Wilson Road, West Fee Hall, Rm 317, East Lansing, MI 48824, Stati Uniti.
   1. Dipartimento di Pediatria e Sviluppo Umano, Facoltà di Medicina Umana della Michigan State University, Edificio di Scienze della Vita, 1355 Bogue St., B240, East Lansing, MI 48824, Stati Uniti.

Astratto

Questo studio esamina le convinzioni personali dei genitori di bambini autistici a Porto Rico riguardo alla causa dell'autismo dei loro figli e come queste convinzioni possano influenzare le decisioni dei genitori in merito alla vaccinazione. Questo studio si propone di contribuire a diversificare la letteratura sull'autismo, concentrandosi su una comunità autistica che vive in un contesto relativamente a basso reddito e con deficit di risorse. Questi risultati ampliano la nostra comprensione di come i genitori di bambini autistici possano percepire i vaccini e di come queste percezioni siano influenzate da diverse fonti di conoscenza. Questo studio di ricerca etnografica è stato condotto tra maggio 2017 e agosto 2019. I metodi includevano oltre 350 ore di osservazione partecipante e interviste semi-strutturate a 35 genitori portoricani di bambini autistici. 32 di questi 35 genitori intervistati ritenevano che l'autismo fosse il risultato di rischi genetici "innescati" da un fattore ambientale sconosciuto. I "fattori scatenanti" suggeriti includevano vari contaminanti ambientali e vaccinazioni. Il tema della vaccinazione è emerso in ogni intervista; Diciotto genitori intervistati non credevano che i vaccini "scatenassero" l'autismo, tre genitori attribuivano l'autismo del loro figlio interamente ai vaccini, mentre 14 consideravano i vaccini uno dei tanti possibili "fattori scatenanti". È importante notare che nessun genitore intervistato percepiva i vaccini come intrinsecamente o universalmente dannosi. Piuttosto, li percepivano come uno dei tanti possibili "fattori scatenanti" per un bambino predisposto a sviluppare l'autismo. In alcuni casi, questa percezione ha spinto i genitori a opporsi alle politiche di vaccinazione obbligatoria sull'isola. I genitori hanno condiviso una comprensione complessa e sfumata delle cause dell'autismo che potrebbe avere implicazioni per la diffusione del vaccino contro il COVID-19 nella comunità autistica portoricana.

• 90. I livelli di mercurio nel sangue sono correlati alla diagnosi di autismo: una rianalisi di un

Set di dati importante

Rivista di neurologia infantile, Vol. 22, n. 11, 1308-1311 (2007)

M. Catherine DeSoto, PhD, Robert T. Hitlan, PhD - Dipartimento di Psicologia, Università dell'Iowa settentrionale, Cedar Falls, Iowa

Astratto

La questione di cosa stia causando l'apparente aumento dell'autismo è di grande importanza. Come il legame tra aspirina e infarto, anche un piccolo effetto può avere gravi implicazioni per la salute. Se esiste un legame tra autismo e mercurio, è assolutamente cruciale che i primi resoconti sulla questione non affermino falsamente che non esiste alcun collegamento. Abbiamo rianalizzato il set di dati originariamente riportato da Ip et al. nel 2004 e abbiamo scoperto che il valore p originale era errato e che esiste una relazione significativa tra i livelli ematici di mercurio e la diagnosi di un disturbo dello spettro autistico. Inoltre, i risultati dell'analisi dei campioni di capelli offrono un certo supporto all'idea che le persone con autismo possano essere meno efficienti e più variabili nell'eliminare il mercurio dal sangue.

• 91. I dati empirici confermano i sintomi dell'autismo correlati all'esposizione ad alluminio e paracetamolo

Entropia, 7 novembre 2012

Stephanie Seneff, Robert M. Davidson e Jingjing Liu

Laboratorio di informatica e intelligenza artificiale, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA, Centro di medicina interna, PhyNet, Inc., Longview, TX 75604, USA

Astratto

L'autismo è una condizione caratterizzata da compromissione delle capacità cognitive e sociali, associata a una compromissione della funzione immunitaria. L'incidenza è in allarmante aumento e si sospetta sempre più che i fattori ambientali svolgano un ruolo. Questo articolo analizza i modelli di frequenza delle parole nel database del CDC statunitense Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS). I nostri risultati forniscono solide prove a sostegno di un legame tra autismo e alluminio nei vaccini. Una revisione della letteratura che mostra la tossicità dell'alluminio nella fisiologia umana offre ulteriore supporto. Le menzioni di autismo nel VAERS sono aumentate costantemente alla fine del secolo scorso, durante un periodo in cui il mercurio veniva gradualmente eliminato, mentre aumentava il carico di alluminio negli adiuvanti. Utilizzando tecniche standard di calcolo del rapporto di verosimiglianza logaritmica, identifichiamo diversi segni e sintomi che sono significativamente più frequenti nei report sui vaccini dopo il 2000, tra cui cellulite, convulsioni, depressione, affaticamento, dolore e morte, che sono anche significativamente associati ai vaccini contenenti alluminio. Ipotizziamo che i bambini con diagnosi di autismo siano particolarmente vulnerabili a metalli tossici come alluminio e mercurio a causa di livelli sierici insufficienti di solfato e glutatione. È stata inoltre osservata una forte correlazione tra autismo e vaccino MPR (morbillo, parotite, rosolia), che potrebbe essere parzialmente spiegata da una maggiore sensibilità al paracetamolo somministrato per controllare la febbre.

• 92. Disfunzione mitocondriale nei disturbi dello spettro autistico: uno studio basato sulla popolazione

Dev Med Child Neurol. 2005 marzo;47(3):185-9. doi:

10.1017/s0012162205000332.

G Oliveira 1, L Diogo, M Grazina, P Garcia, A Ataíde, C Marques, T Miguel, L Borges, AM Vicente, CR Oliveira

1. Ambulatorio per l'autismo, Centro per lo sviluppo infantile, Ospedale pediatrico di Coimbra, 3000-076 Coimbra, Portogallo.

Astratto

Una minoranza di casi di autismo è stata associata a diverse condizioni organiche, tra cui un deficit del metabolismo bioenergetico. In uno studio basato sulla popolazione, abbiamo esaminato le condizioni mediche associate in un gruppo di 120 bambini con autismo (età attuale compresa tra 11 anni e 5 mesi e 14 anni e 4 mesi, età media 12 anni e 11 mesi [DS 9,6 mesi], rapporto maschi:femmine 2,9:1). I bambini sono stati diagnosticati utilizzando i criteri del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, l'Autism Diagnostic Interview-Revised e la Childhood Autism Rating Scale; il 76% ha ricevuto una diagnosi di autismo tipico e il 24% di autismo atipico. Il livello funzionale cognitivo è stato valutato con la scala Griffiths e la Wechsler Intelligence Scale for Children ed era nella norma nel 17%. L'epilessia era presente in 19 pazienti. I livelli plasmatici di lattato sono stati misurati in 69 pazienti e in 14 abbiamo riscontrato iperlattacidemia. Cinque degli 11 pazienti studiati sono stati classificati con un disturbo definito della catena respiratoria mitocondriale, il che suggerisce che questo potrebbe essere uno dei disturbi più comuni associati all'autismo (5 su 69; 7,2%) e che merita ulteriori indagini.

• 93. Disturbo autistico in 2 bambini con disturbi mitocondriali

J Child Neurol. 2007 settembre;22(9):1121-3. doi: 10.1177/0883073807306266.

Chang-Yong Tsao 1 , Jerry R. Mendell

1. Dipartimento di Pediatria, The Ohio State University, Columbus, Ohio, USA. tsaoc@pediatrics.ohio-state.edu

Astratto

Il disturbo autistico è un disturbo eterogeneo. La maggior parte dei casi è idiopatica e solo una piccola parte dei bambini autistici presenta una diagnosi secondaria associata. Questo articolo descrive il caso di due bambini con disturbi mitocondriali associati al disturbo autistico, che soddisfano i criteri diagnostici dell'American Psychiatric Association Manual of Psychiatric Diseases, quarta edizione, e passa brevemente in rassegna la letteratura sul disturbo autistico associato a disturbi mitocondriali.

• 94. Squilibrio redox del glutatione cellulare e mitocondriale nelle cellule linfoblastoidi derivate da bambini con autismo

FASEB J 2009 agosto;23(8):2374-83. doi: 10.1096/fj.08-128926. Epub 23 marzo 2009.

S Jill James 1, Shannon Rose, Stepan Melnyk, Stefanie Jernigan, Sarah Blossom, Oleksandra Pavliv, David W Gaylor

Dipartimento di Pediatria, Università dell'Arkansas per le Scienze Mediche, Arkansas

Children's Hospital Research Institute, 1120 Marshall St., Little Rock, AR 72202, USA.

Astratto

La ricerca sul fenotipo metabolico dell'autismo è stata relativamente inesplorata, nonostante il fatto che anomalie metaboliche siano state implicate nella fisiopatologia di diversi altri disturbi neurocomportamentali. Biomarcatori plasmatici di stress ossidativo sono stati segnalati in bambini autistici; tuttavia, lo stato redox intracellulare non è stato ancora valutato. Cellule linfoblastoidi (LCL) derivate da bambini autistici e controlli non affetti sono state utilizzate per valutare le concentrazioni relative di glutatione ridotto (GSH) e glutatione disolfuro ossidato (GSSG) in estratti cellulari e mitocondri isolati come misura della capacità redox intracellulare. I risultati hanno indicato che il rapporto redox GSH/GSSG era ridotto e la percentuale di glutatione ossidato era aumentata sia nel citosol che nei mitocondri nelle LCL autistiche. L'esposizione allo stress ossidativo tramite il reagente sulfidrilico thimerosal ha determinato una maggiore diminuzione del rapporto GSH/GSSG e un aumento della generazione di radicali liberi nelle cellule autistiche rispetto alle cellule di controllo. L'esposizione acuta a livelli fisiologici di ossido nitrico ha ridotto il potenziale di membrana mitocondriale in misura maggiore nelle cellule LCL autistiche, sebbene le concentrazioni di GSH/GSSG e ATP siano risultate similmente ridotte in entrambe le linee cellulari. Questi risultati suggeriscono che le cellule LCL autistiche presentano una ridotta capacità di riserva di glutatione sia nel citosol che nei mitocondri, il che può compromettere la difesa antiossidante e la capacità di detossificazione in condizioni pro-ossidanti.

95. Le delezioni geniche omozigoti delle glutatione S-transferasi M1 e T1 sono associate alla sensibilizzazione al timerosal

Int Arch Occup Environ Health. 2000 agosto;73(6):384-8. doi:

10.1007/s004200000159.

GA Westphal 1 , A Schnuch, TG Schulz, K Reich, W Aberer, J Brasch, P Koch, R Wessbecher, C Szliska, A Bauer, E Hallier

 1 Dipartimento di Medicina del Lavoro e Sociale, Università Georg-August di Gottinga, Germania.

Astratto

Obiettivo: Il timerosal è un importante conservante nei vaccini e nei preparati oftalmologici. La sostanza è nota per essere un agente sensibilizzante di tipo IV. Sono stati osservati elevati tassi di sensibilizzazione in pazienti allergici da contatto e in operatori sanitari esposti a vaccini conservati con timerosal. Esistono prove del coinvolgimento del sistema del glutatione nel metabolismo del timerosal o dei suoi prodotti di decomposizione (composti organomercurici alchilici). Pertanto, la detossificazione da parte di glutatione transferasi polimorficamente espresse come GSTT1 e GSTM1 potrebbe avere un effetto protettivo contro la sensibilizzazione da parte di queste sostanze.

Metodi: Per rispondere a questa domanda, è stato condotto uno studio caso-controllo, che ha incluso 91 individui dell'Europa centrale con una reazione positiva al patch test al thimerosal. Questa popolazione è stata confrontata con 169 controlli sani e inoltre con 114 individui affetti da allergia ai composti arilici para-sostituiti. Quest'ultima popolazione è stata inclusa per verificare se le possibili associazioni fossero dovute a effetti specifici della sostanza o fossero una caratteristica generale connessa alle malattie immunologiche di tipo IV. Le delezioni omozigoti di GSTT1 e GSTM1 sono state determinate mediante reazione a catena della polimerasi.

Risultati: Il deficit di glutatione S-transferasi M1 era significativamente più frequente tra i pazienti sensibilizzati al timerosal (65,9%, P = 0,013) rispetto al gruppo di controllo sano (49,1%) e al gruppo «para-composto» (48%, P = 0,034). Il deficit di glutatione S-transferasi T1 nel gruppo timerosal/mercurio (19,8%) era appena elevato rispetto ai controlli sani (16,0%) e al gruppo «para-composto» (14,0%). La delezione combinata (GSTT1-/GSTM1-) è stata notevolmente più frequente tra i pazienti sensibilizzati al timerosal rispetto ai controlli sani (17,6% vs. 6,5%, P = 0,0093) e nel gruppo «para-composto» (17,6% vs. 6,1%, P = 0,014), rivelando un effetto sinergico di queste carenze enzimatiche (controlli sani vs. individui GSTM1 negativi al timerosal, OR = 2,0 [CI = 1,2-3,4], GSTT1-, OR = 1,2 [CI = 0,70-2,1], GSTM1/T1-, OR = 3,1 [CI = 1,4-6,5]).

Conclusioni: Poiché è stato ripetutamente dimostrato che il sistema dipendente dal glutatione è coinvolto nel metabolismo dei prodotti di decomposizione del timerosal, l'associazione osservata potrebbe avere rilevanza funzionale.

• 96. Neuroinfiammazione e autismo: verso meccanismi e trattamenti

Neuropsicofarmacologia. 2013 gennaio;38(1):241-2. doi: 10.1038/npp.2012.174.

Christopher J McDougle 1, William A Carlezon Jr 2

1. Dipartimento di psichiatria, Massachusetts General Hospital e Mass General Hospital for Children, Boston, MA, USA.
   1. Harvard Medical School, Boston, MA, USA; 3 Dipartimento di Psichiatria, McLean Hospital, Belmont, MA, USA

I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono stati originariamente descritti da Kanner (1943). Il fenotipo clinico relativamente coerente dimostrerà probabilmente di comprendere numerosi sottotipi eziologici. Circa il 10% dei casi di ASD è legato a disturbi a eziologia genetica, come la sindrome dell'X fragile, la sclerosi tuberosa e la sindrome di Rett. La maggior parte dei casi, tuttavia, rimane idiopatica.

Un ruolo del coinvolgimento immunologico nei disturbi dello spettro autistico è stato a lungo ipotizzato. Kanner non ha commentato questo aspetto nelle sue descrizioni iniziali, ma un'analisi dettagliata degli 11 casi originali rivela osservazioni importanti. Una paziente era "costretta a letto spesso a causa di raffreddore, bronchite, varicella, infezione da streptococco, impetigine e febbre reumatica". A un'altra erano stati "somministrati preparati per l'ipofisi anteriore e la tiroide e suo padre, di 36 anni, era una di quelle persone cronicamente magre, con energia nervosa facilmente consumata", il che suggerisce un ipertiroidismo.

Nel nostro lavoro clinico e nella revisione della letteratura, siamo rimasti colpiti dal possibile ruolo delle malattie autoimmuni nell'influenzare la fisiopatologia di un distinto sottotipo eziologico di DSA oggettivamente definito. Money et al. (1971) hanno pubblicato quello che è ampiamente accettato come il primo collegamento tra autismo e malattie autoimmuni. Hanno descritto una famiglia in cui il figlio più piccolo aveva diagnosi multiple, tra cui autismo, morbo di Addison, moniliasi e diabete mellito. Il fratello maggiore successivo era affetto da ipoparatiroidismo, morbo di Addison, moniliasi e alopecia totale. Il figlio maggiore era asintomatico. La madre era affetta da colite ulcerosa, il padre da "piede d'atleta cronico" e uno zio paterno da diabete mellito. In linea con queste osservazioni, abbiamo dimostrato che i parenti di primo e secondo grado di bambini con DSA presentano un numero maggiore di malattie autoimmuni rispetto ai familiari di bambini sani (Sweeten et al., 2003). In un recente studio post-mortem su 13 maschi affetti da autismo e 9 casi di controllo, la microglia è apparsa marcatamente attivata in 5 dei 13 casi con autismo, inclusi 2 su 3 di età inferiore ai 6 anni, e marginalmente attivata in altri 4 casi su 13 (Morgan et al, 2010), suggerendo processi infiammatori in corso nel cervello.

Le osservazioni sugli esseri umani sono supportate da esperimenti su animali da laboratorio. Ad esempio, Martin et al. (2008) hanno esposto scimmie rhesus gravide a IgG umane raccolte da madri di bambini con diagnosi di ASD, mentre i controlli hanno ricevuto IgG raccolte da madri di bambini con sviluppo normale. La prole esposta durante la gestazione ad anticorpi di classe IgG da madri di bambini con ASD ha mostrato costantemente un aumento di stereotipie e iperattività. Questi risultati suggeriscono che alcuni comportamenti simili a quelli dei DSA possono essere innescati da manipolazioni ambientali (non genetiche).

L'idea che i fattori ambientali contribuiscano alla prevalenza dei DSA continua a evolversi. Teorie un tempo influenti che suggerivano un collegamento tra l'esposizione a vaccini contenenti virus o tossine attenuati, condizioni come la malattia infiammatoria intestinale e i DSA sono cadute in disuso dopo la ritrattazione di uno studio chiave (Wakefield et al., 1998). È importante sottolineare, tuttavia, che la ragione principale della ritrattazione è stata la scarsa validità del metodo scientifico piuttosto che le carenze teoriche. Sebbene i DSA siano attualmente di competenza di psichiatri e neurologi, sta diventando chiaro che almeno alcuni sottotipi rappresentano disturbi che interessano l'intero organismo, offrendo nuove interessanti possibilità terapeutiche.

• 97. Associazione tra allergia alimentare e altre condizioni allergiche con disturbo dello spettro autistico nei bambini

Indagine originale | Pediatria, JAMA Network Open. 2018;1(2):e180279. doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.0279

Guifeng Xu, medico; Linda G. Snetselaar, dottore di ricerca; Jin Jing, MD, PhD; Buyun Liu, MD

Dottorato di ricerca; Lane Strathearn, MBBS, FRACP, Dottorato di ricerca; Wei Bao, MD, Dottorato di ricerca

Astratto

IMPORTANZA La prevalenza del disturbo dello spettro autistico (ASD) nei bambini statunitensi è aumentata negli ultimi decenni. La disfunzione immunologica è recentemente emersa come un fattore associato all'ASD. Sebbene i bambini con ASD abbiano maggiori probabilità di avere disturbi gastrointestinali, si sa poco sull'associazione tra allergia alimentare e ASD.

OBIETTIVO Esaminare l'associazione tra allergia alimentare e altre condizioni allergiche con ASD nei bambini statunitensi.

DISEGNO, CONTESTO E PARTECIPANTI Questo studio trasversale basato sulla popolazione ha utilizzato i dati del National Health Interview Survey raccolti tra il 1997 e il 2016. L'analisi dei dati è stata eseguita nel 2018. Sono stati inclusi tutti i bambini idonei di età compresa tra 3 e 17 anni. Allergie alimentari, allergie respiratorie e allergie cutanee sono state definite sulla base di una risposta affermativa al questionario da parte di un genitore o tutore.

PRINCIPALI RISULTATI E MISURE Disturbo dello spettro autistico segnalato e diagnosticato da un medico o da un altro professionista sanitario.

RISULTATI Questa analisi ha incluso 199 520 bambini (età media non ponderata [DS], 10,21 [4,41] anni; 102 690 ragazzi [51,47%]; 55 476 ispanici [27,80%], 97 200 bianchi non ispanici [48,72%], 30 760 neri non ispanici [15,42%] e 16 084 altre razze non ispaniche [8,06%]). Tra questi, 8734 (prevalenza ponderata, 4,31%) avevano un'allergia alimentare, 24 555 (12,15%) avevano un'allergia respiratoria e 19 399

(9,91%) presentava allergia cutanea. Una diagnosi di ASD è stata segnalata in 1868 bambini (0,95%). La prevalenza ponderata delle allergie alimentari, respiratorie e cutanee segnalate era maggiore nei bambini con ASD (rispettivamente 11,25%, 18,73% e 16,81%) rispetto ai bambini senza ASD (rispettivamente 4,25%, 12,08% e 9,84%). Nelle analisi che hanno corretto per età, sesso, razza/etnia, livello di istruzione più alto della famiglia, livello di reddito familiare, regione geografica e aggiustamento reciproco per altre condizioni allergiche, le associazioni tra condizioni allergiche e ASD sono rimaste significative. Il rapporto di probabilità (OR) di ASD è aumentato in associazione con allergia alimentare (OR, 2,29; IC al 95%, 1,87-2,81), allergia respiratoria (OR, 1,28; IC al 95%, 1,10-1,50) e allergia cutanea (OR, 1,50; IC al 95%, 1,28-1,77) quando si confrontano i bambini con queste condizioni e quelli senza.

CONCLUSIONI E RILEVANZA In un campione rappresentativo a livello nazionale di bambini statunitensi, è stata riscontrata un'associazione significativa e positiva tra condizioni allergiche comuni, in particolare l'allergia alimentare, e ASD. Sono necessarie ulteriori indagini per chiarire la causalità e i meccanismi sottostanti.

98. Un altro passo verso la definizione di un sottotipo immunomediato dello spettro autistico

Disturbo

Commento invitato | Pediatrics, 8 giugno 2018

Christopher J. McDougle, MD1,2

 1Centro Lurie per l'autismo, Massachusetts General Hospital, Lexington

2Dipartimento di Psichiatria, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts

Rete JAMA aperta. 2018;1(2):e180280. doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.0280

    Indagine originale

    Associazione tra allergie e disturbi dello spettro autistico

    Guifeng Xu, medico; Linda G. Snetselaar, dottore di ricerca; Jin Jing, MD, PhD; Buyun Liu, MD, PhD; Lane Strathearn, MBBS, FRACP, dottorato di ricerca; Wei Bao, MD, PhD

Nel loro articolo "Associazione tra allergie alimentari e altre condizioni allergiche e disturbi dello spettro autistico", Xu e colleghi1 presentano nuovi dati che si aggiungono alla crescente letteratura a supporto di un sottotipo immunomediato di disturbo dello spettro autistico (ASD). I ricercatori hanno analizzato i dati del National Health Interview Survey, un'indagine sanitaria annuale continua, continua e rappresentativa a livello nazionale, condotta negli Stati Uniti dal 1957. Il National Health Interview Survey è la principale fonte di informazioni sulle condizioni di salute della popolazione statunitense. In questo studio sono stati utilizzati i dati dal 1997 al 2016, raccolti tramite un'intervista familiare di persona. Sono stati inclusi tutti i bambini di età compresa tra 3 e 17 anni con informazioni disponibili su condizioni allergiche e ASD. Agli intervistati è stato chiesto se negli ultimi 12 mesi si fosse verificata un'allergia alimentare o digestiva, qualsiasi tipo di allergia respiratoria, o eczema o qualsiasi tipo di allergia cutanea. Agli intervistati è stato anche chiesto se il bambino avesse ricevuto una diagnosi di ASD da un medico o da un altro professionista sanitario. Tra i 199.520 bambini analizzati, 8.734 presentavano allergie alimentari, 24.555 allergie respiratorie e 19.399 allergie cutanee. Un disturbo dello spettro autistico (ASD) diagnosticato da un professionista sanitario è stato segnalato in 1.868 bambini. I bambini con ASD avevano una probabilità significativamente maggiore rispetto a quelli senza ASD di avere allergie alimentari (11,25% vs 4,25%), allergie respiratorie (18,73% vs 12,08%) e allergie cutanee (16,81% vs 9,84%). La probabilità che il bambino avesse ASD era più che raddoppiata tra i bambini con allergie alimentari rispetto a quelli senza allergia alimentare; anche i bambini con allergie respiratorie e cutanee avevano una probabilità significativamente maggiore di avere ASD, ma in misura minore. Sebbene non siano state riscontrate differenze di genere per le allergie alimentari, i ragazzi con ASD avevano una probabilità significativamente maggiore rispetto alle ragazze con ASD di avere allergie respiratorie e cutanee.

Studi precedenti hanno identificato un'associazione positiva tra allergia respiratoria e allergia cutanea e ASD, come dettagliato nel presente articolo. A mia conoscenza, i risultati di Xu et al.1 sono i primi a documentare con certezza l'associazione tra allergia alimentare e ASD, in parte grazie all'ampio campione a cui hanno avuto accesso. Gli autori si chiedono se questa associazione possa essere correlata ad anomalie dell'asse intestino-cervello-comportamento che si ipotizza esistano in un sottoinsieme di individui con ASD. Tale associazione è stata segnalata sia in pazienti con ASD che in modelli animali di ASD, in particolare quelli che utilizzano il modello di attivazione immunitaria materna dell'ASD.2 Da un punto di vista clinico, i pazienti con ASD che hanno un livello di linguaggio da minimo a non-verbale potrebbero non essere in grado di descrivere il dolore e il disagio che provano a causa dell'allergia alimentare e della successiva infiammazione del tratto gastrointestinale (GI). Il loro disagio fisico può invece manifestarsi come irritabilità, aggressività e/o autolesionismo. È importante sottolineare la necessità che gli operatori sanitari conducano un'anamnesi completa e un esame obiettivo per escludere cause mediche identificabili di comportamenti aberranti, tra cui allergie alimentari e infiammazione gastrointestinale secondaria, prima di procedere con trattamenti progettati per ridurre i problemi comportamentali. Oltre alla patologia gastrointestinale, altri disturbi medici comuni in comorbilità che si verificano con i DSA includono convulsioni e disturbi del sonno. È interessante notare che ciascuna di queste comorbilità è stata anche associata a processi infiammatori.3,4 È possibile che disfunzioni gastrointestinali, convulsioni e disturbi del sonno, oltre ad allergie alimentari, respiratorie e cutanee, siano comorbilità mediche che caratterizzano il sottotipo immunomediato dei DSA.

Un altro risultato interessante e potenzialmente importante dell'articolo attuale è l'assenza di un'associazione significativa tra allergia respiratoria e allergia cutanea e DSA nelle ragazze. Questi risultati sono in linea con recenti segnalazioni di una notevole differenza nella vulnerabilità all'insulto immunitario precoce tra topi maschi e femmine in modelli animali di DSA.5,6

Nella sezione Discussione del loro articolo, Xu e colleghi1 esaminano altri aspetti della disfunzione immunitaria segnalati nei DSA, tra cui anomalie nelle immunoglobuline periferiche, squilibrio dei sottogruppi di cellule T e livelli aumentati di citochine proinfiammatorie nei cervelli post-mortem di pazienti con DSA. Considerata la significativa associazione tra allergie alimentari, respiratorie e cutanee nei bambini con DSA segnalata da Xu e colleghi, insieme a numerosi studi che documentano aspetti della disfunzione immunitaria nei pazienti con DSA e specifici modelli animali di DSA,7 continuano ad accumularsi prove che un sottotipo di DSA immunomediato dovrebbe continuare a essere ricercato e definito.

99. Fattori correlati al glutatione e stress ossidativo nell'autismo, una revisione .

Curr Med Chem. 2012;19(23):4000-5.

Ghanizadeh A1, Akhondzadeh S, Hormozi M, Makarem A, Abotorabi-Zarchi M, Firoozabadi A.

Centro di ricerca per la psichiatria e le scienze comportamentali, Università di Shiraz

Scienze mediche, Facoltà di medicina, Shiraz, Iran. ghanizad@sina.tums.ac.ir

Astratto

I disturbi dello spettro autistico sono complessi disturbi dello sviluppo neurologico la cui neurobiologia è associata allo stress ossidativo indotto da specie reattive dell'ossigeno. Il processo di stress ossidativo può rappresentare un bersaglio per interventi terapeutici. In questo studio, abbiamo mirato a esaminare il ruolo dello stress ossidativo, del glutatione plasmatico (GSH) e di fattori correlati come potenziali fonti di danno cerebrale, nonché i possibili fattori correlati che riducono lo stress ossidativo. La capacità di metilazione, il livello di solfati e il livello di glutatione totale sono ridotti nell'autismo. D'altra parte, sia il glutatione ossidato che il rapporto tra glutatione ossidato e glutatione ridotto sono aumentati nell'autismo. Inoltre, l'attività della glutatione perossidasi, della superossido dismutasi e della catalasi, come parte del sistema antiossidante dello stress, è ridotta. La letteratura attuale suggerisce uno squilibrio tra i sistemi dello stress ossidativo e antiossidante nell'autismo. Il glutatione è coinvolto nella neuroprotezione contro lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione nell'autismo, migliorando il sistema anti-stress ossidativo. Ridurre lo stress ossidativo potrebbe rappresentare un potenziale trattamento per l'autismo.

100. Regressione dello sviluppo e disfunzione mitocondriale in un bambino con autismo

J Child Neurol. Febbraio 2006;21(2):170-2.

Dott. Jon S. Poling, PhD, Dipartimento di Neurologia e Neurochirurgia, Johns Hopkins Hospital

Jon S. Poling, Richard E. Frye, John Shoffner e Andrew W. Zimmerman

Astratto

I disturbi dello spettro autistico possono essere associati a disfunzione mitocondriale. Presentiamo un caso singolo di regressione dello sviluppo e disturbo della fosforilazione ossidativa in una bambina di 19 mesi. Lievi anomalie nei livelli sierici di creatinchinasi, aspartato aminotransferasi e bicarbonato ci hanno indotto a eseguire una biopsia muscolare, che ha mostrato atrofia delle miofibre di tipo I, aumento del contenuto lipidico e riduzione dell'attività della citocromo c ossidasi. Si sono osservate marcate riduzioni delle attività enzimatiche per i complessi I e III. L'attività del complesso IV (citocromo c ossidasi) era prossima al livello di confidenza del 5%. Per determinare la frequenza delle anomalie di laboratorio di routine in pazienti simili, abbiamo condotto uno studio retrospettivo che ha incluso 159 pazienti con autismo (Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali-IV e Childhood Autism Rating Scale) non precedentemente diagnosticati con disturbi metabolici e 94 controlli di pari età con altri disturbi neurologici. L'aspartato aminotransferasi è risultata elevata nel 38% dei pazienti con autismo rispetto al 15% dei controlli (P < 0,0001). Anche il livello sierico di creatinchinasi è risultato anormalmente elevato in 22 (47%) dei 47 pazienti con autismo. Questi dati suggeriscono che nei pazienti autistici sia indicata un'ulteriore valutazione metabolica e che potrebbero essere prevalenti difetti della fosforilazione ossidativa.

Estratto: « I bambini che hanno un metabolismo energetico cellulare disfunzionale (correlato ai mitocondri) potrebbero essere più inclini a subire una regressione autistica tra i 18 e i 30 mesi di età se hanno anche infezioni o vaccinazioni contemporaneamente ».

101.           Stress ossidativo nell'autismo: livelli elevati di 3-nitrotirosina cerebellare American Journal of Biochemistry and Biotechnology 4 (2): 73-84, 2008

Elizabeth M. Sajdel-Sulkowska, – Dipartimento di Psichiatria, Harvard Medical School

Mostra un potenziale legame tra il mercurio e i cervelli autoptici di giovani con autismo. Un marcatore per lo stress ossidativo era più alto del 68,9% nei soggetti autistici rispetto ai controlli (un risultato statisticamente significativo), mentre i livelli di mercurio erano più alti del 68,2%.

Astratto

È stato suggerito che lo stress ossidativo e/o i composti del mercurio svolgano un ruolo importante nella fisiopatologia dell'autismo. Questo studio ha confrontato per la prima volta i livelli cerebellari del marcatore dello stress ossidativo 3-nitrotirosina (3-NT), del mercurio (Hg) e dei livelli di selenio antiossidante (Se) tra soggetti di controllo e autistici. Omogenati di tessuto sono stati preparati in presenza di inibitori della proteasi dal tessuto cerebellare congelato di soggetti di controllo (n=10; età media, 15,5 anni; PMI medio, 15,5 ore) e autistici (n=9; età media 12,1 anni; PMI medio, 19,3 ore). La concentrazione di 3-NT cerebellare, determinata mediante ELISA, nei controlli variava da 13,69 a 49,04 pmol g ^-1 di tessuto; La concentrazione di 3-NT nei casi autistici variava da 3,91 a 333,03 pmol g ^-1 di tessuto. La 3-NT cerebellare media era elevata nell'autismo del 68,9% e l'aumento era statisticamente significativo (p=0,045). L'Hg cerebellare, misurato mediante spettrometria di assorbimento atomico, variava da 0,9 a 35 pmol g ^-1 di tessuto nei controlli (n=10) e da 3,2 a 80,7 pmol g ^-1 di tessuto nei casi autistici (n=9); l'aumento del 68,2% dell'Hg cerebellare non era statisticamente significativo. Tuttavia, vi era una correlazione positiva tra i livelli di 3-NT cerebellare e Hg (r=0,7961, p=0,0001). Una piccola diminuzione dei livelli di Se cerebellare nell'autismo, misurata mediante spettroscopia ad assorbimento atomico, non è risultata statisticamente significativa, ma è stata accompagnata da una riduzione del 42,9% del rapporto molare tra Se e Hg nel cervelletto autistico. Sebbene preliminari, i risultati del presente studio aggiungono elevati marcatori di stress ossidativo nel cervello al crescente corpus di dati che riflette un maggiore stress ossidativo nell'autismo.

Estratto: I dati preliminari suggeriscono la necessità di studi più approfonditi su
stress ossidativo, la sua relazione con i fattori ambientali e la sua
possibile attenuazione da parte degli antiossidanti nell'autismo ."

        102.  Grandi cervelli nell'autismo: la sfida dell'anormalità pervasiva

Neuroscienziato. Ottobre 2005;11(5):417-40.

Herbert MR., Università di Harvard

Neurologia pediatrica, Centro per l'analisi morfometrica, Massachusetts General Hospital, Charleston, MA

Astratto

La scoperta più replicata nella neuroanatomia dell'autismo – la tendenza a cervelli insolitamente grandi – è sembrata paradossale in relazione alla specificità delle anomalie nei tre domini comportamentali che definiscono l'autismo. Ora sappiamo una serie di cose su questo fenomeno, tra cui che il cervello degli autistici ha un picco di crescita subito dopo la nascita e poi rallenta pochi anni dopo, che solo i cervelli più giovani, ma non quelli più anziani, sono più grandi negli autistici rispetto ai controlli, che la sostanza bianca contribuisce in modo sproporzionato a questo aumento di volume e secondo uno schema non uniforme che suggerisce una patologia postnatale, che la connettività funzionale tra le regioni del cervello autistico è ridotta e che la neuroinfiammazione (incluse microgliosi e astrogliosi) sembra essere presente nel tessuto cerebrale autistico dall'infanzia all'età adulta. Parallelamente a queste diffuse anomalie funzionali e tissutali cerebrali, sono emerse teorie su anomalie pervasive o diffuse nell'elaborazione delle informazioni neurali o nella coordinazione dei segnali (come la debole coerenza centrale, l'alterazione dell'elaborazione complessa e l'ipoconnettività), che si ritiene siano alla base delle specifiche caratteristiche comportamentali osservabili nell'autismo. Questa convergenza di risultati e modelli suggerisce la necessità di considerare una riformulazione della funzione e della fisiopatologia dell'autismo basata sui sistemi e sulle malattie croniche, e apre la possibilità di nuovi obiettivi terapeutici.

Estratto: « Lo stress ossidativo, l'infiammazione cerebrale e la microgliosi sono stati ampiamente documentati in associazione con esposizioni tossiche, tra cui vari metalli pesanti... la consapevolezza che il cervello e le condizioni mediche dei bambini con autismo possono essere condizionati da anomalie biomediche croniche come l'infiammazione apre la possibilità che interventi biomedici significativi possano essere possibili ben oltre la finestra della neuroplasticità massima nella prima infanzia, perché la base per supporre che tutti i deficit possano essere attribuiti ad alterazioni fisse dello sviluppo precoce nell'architettura neurale è stata ora minata . »

        103.          Evidenza di tossicità, stress ossidativo e insulto neuronale nell'autismo

J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2006 Nov-Dic;9(6):485-99.

Kern JK, Jones AM.

Dipartimento di Psichiatria, University of Texas Southwestern Medical Center di Dallas, Dallas, Texas

Astratto

Secondo l'Autism Society of America, l'autismo è ormai considerato un'epidemia. L'aumento del tasso di autismo rivelato da studi epidemiologici e rapporti governativi implica l'importanza di fattori esterni o ambientali che potrebbero essere in evoluzione. Questo articolo discute le prove a sostegno del fatto che alcuni bambini con autismo possano diventare autistici a causa della morte delle cellule neuronali o di danni cerebrali in un momento successivo alla nascita, a seguito di un danno; e affronta l'ipotesi che la tossicità e lo stress ossidativo possano essere una causa di danno neuronale nell'autismo. L'articolo descrive innanzitutto la perdita di cellule di Purkinje riscontrata nell'autismo, la fisiologia e la vulnerabilità delle cellule di Purkinje e le prove della perdita di cellule postnatali. In secondo luogo, l'articolo descrive l'aumento del volume cerebrale nell'autismo e come questo possa essere correlato alla perdita di cellule di Purkinje. In terzo luogo, vengono esaminate le prove di tossicità e stress ossidativo e viene discusso il possibile coinvolgimento del glutatione. Infine, l'articolo analizza cosa potrebbe accadere nel corso dello sviluppo e i molteplici fattori che potrebbero interagire e rendere questi bambini più vulnerabili alla tossicità, allo stress ossidativo e all'insulto neuronale.

        104.           Stress ossidativo nell'autismo

Fisiopatologia. 2006 agosto;13(3):171-81. Epub 2006 giugno 12.

Chauhan A, Chauhan V.

Istituto di ricerca di base sulle disabilità dello sviluppo dello Stato di New York, 1050 Forest Hill Road, Staten Island, NY

Astratto

L'autismo è un grave disturbo dello sviluppo con un'eziologia poco compresa. Lo stress ossidativo nell'autismo è stato studiato a livello di membrana e anche misurando i prodotti della perossidazione lipidica, gli agenti detossificanti (come il glutatione) e gli antiossidanti coinvolti nel sistema di difesa contro le specie reattive dell'ossigeno (ROS). I marcatori della perossidazione lipidica sono elevati nell'autismo, indicando che lo stress ossidativo è aumentato in questa malattia. I livelli delle principali proteine ​​sieriche antiossidanti, ovvero transferrina (proteina legante il ferro) e ceruloplasmina (proteina legante il rame), sono ridotti nei bambini con autismo. Esiste una correlazione positiva tra livelli ridotti di queste proteine ​​e perdita delle competenze linguistiche precedentemente acquisite nei bambini con autismo. Le alterazioni nei livelli di ceruloplasmina e transferrina possono portare a un metabolismo anomalo del ferro e del rame nell'autismo. Anche i fosfolipidi di membrana, il principale bersaglio delle ROS, sono alterati nell'autismo. I livelli di fosfatidiletanolammina (PE) sono ridotti e quelli di fosfatidilserina (PS) sono aumentati nella membrana eritrocitaria dei bambini con autismo rispetto ai loro fratelli non affetti. Diversi studi hanno suggerito alterazioni nelle attività di enzimi antiossidanti come la superossido dismutasi, la glutatione perossidasi e la catalasi nell'autismo. Inoltre, sono stati suggeriti livelli alterati di glutatione e metabolismo di omocisteina/metionina, aumento dell'infiammazione, eccitotossicità e disfunzione mitocondriale e immunitaria nell'autismo. Inoltre, fattori ambientali e genetici possono aumentare la vulnerabilità allo stress ossidativo nell'autismo. Nel complesso, questi studi suggeriscono un aumento dello stress ossidativo nell'autismo che può contribuire allo sviluppo di questa malattia. Viene proposto un meccanismo che collega lo stress ossidativo con anomalie lipidiche di membrana, infiammazione, risposta immunitaria aberrante, metabolismo energetico compromesso ed eccitotossicità, che porta ai sintomi clinici e alla patogenesi dell'autismo.

Estratto: « Al termine di questo articolo, i partecipanti saranno in grado di: 1. Essere a conoscenza delle prove di laboratorio e cliniche di un maggiore stress ossidativo nell'autismo. 2. Comprendere come lo stato intestinale, cerebrale, nutrizionale e tossico nell'autismo sia coerente con un maggiore stress ossidativo. 3. Descrivere come i nutrienti antiossidanti vengono utilizzati nel trattamento contemporaneo dell'autismo. «

105.   La neurotossicità del timerosal è associata alla deplezione del glutatione: protezione con precursori del glutatione

Neurotossicologia. 2005 gennaio;26(1):1-8.

James SJ, Slikker W 3rd, Melnyk S, New E, Pogribna M, Jernigan S.

Dipartimento di Pediatria, Università dell'Arkansas per le Scienze Mediche e

Istituto di ricerca dell'ospedale pediatrico dell'Arkansas, Little Rock, AR

Astratto

Il timerosal è un antisettico contenente il 49,5% di etilmercurio, utilizzato da anni come conservante in molti vaccini infantili e nei vaccini antinfluenzali. È stato dimostrato che il metilmercurio ambientale è altamente neurotossico, soprattutto per il cervello in via di sviluppo. Poiché il mercurio ha un'elevata affinità per i gruppi tiolici (sulfidrilici (-SH)), l'antiossidante contenente tioli, il glutatione (GSH), fornisce la principale difesa intracellulare contro la neurotossicità indotta dal mercurio. È stato riscontrato che le cellule di neuroblastoma in coltura presentano livelli inferiori di GSH e una maggiore sensibilità alla tossicità del timerosal rispetto alle cellule di glioblastoma che presentano livelli basali più elevati di GSH intracellulare. La citotossicità indotta dal timerosal è stata associata alla deplezione del GSH intracellulare in entrambe le linee cellulari. Il pretrattamento con 100 microM di glutatione etilestere o N-acetilcisteina (NAC), ma non con metionina, ha determinato un aumento significativo del GSH intracellulare in entrambi i tipi cellulari. Inoltre, il pretrattamento delle cellule con glutatione etilestere o NAC ha prevenuto la citotossicità con esposizione a 15 microM di Thimerosal. Sebbene il Thimerosal sia stato recentemente rimosso dalla maggior parte dei vaccini pediatrici, è ancora presente nei vaccini antinfluenzali somministrati a donne in gravidanza, anziani e bambini nei paesi in via di sviluppo. Il potenziale effetto protettivo del GSH o della NAC contro la tossicità del mercurio giustifica ulteriori ricerche come possibile terapia aggiuntiva per i soggetti ancora sottoposti a vaccinazioni contenenti Thimerosal.

106.   Metalli tossici e stress ossidativo parte I: meccanismi coinvolti nel danno ossidativo indotto dai metalli.

Curr Top Med Chem. 2001 dicembre;1(6):529-39.

Ercal N1, Gurer-Orhan H, Aykin-Burns N.

Università del Missouri-Rolla, Dipartimento di Chimica, 65409-0010, USA.

nercal@umr.edu

Astratto

I metalli tossici (piombo, cadmio, mercurio e arsenico) sono ampiamente presenti nel nostro ambiente. Gli esseri umani sono esposti a questi metalli da numerose fonti, tra cui aria, acqua, suolo e cibo contaminati. Studi recenti indicano che i metalli di transizione agiscono come catalizzatori nelle reazioni ossidative delle macromolecole biologiche, pertanto la tossicità associata a questi metalli potrebbe essere dovuta al danno ossidativo ai tessuti. I metalli redox-attivi, come ferro, rame e cromo, subiscono cicli redox, mentre i metalli redox-inattivi, come piombo, cadmio, mercurio e altri, impoveriscono i principali antiossidanti delle cellule, in particolare gli antiossidanti e gli enzimi contenenti tioli. Sia i metalli redox-attivi che quelli redox-inattivi possono causare un aumento della produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) come il radicale idrossile (HO.), il radicale superossido (O2.-) o il perossido di idrogeno (H2O2). L'aumentata produzione di ROS può sopraffare le difese antiossidanti intrinseche delle cellule e provocare una condizione nota come "stress ossidativo". Le cellule sottoposte a stress ossidativo presentano diverse disfunzioni dovute alle lesioni causate dai ROS a lipidi, proteine ​​e DNA. Di conseguenza, si suggerisce che lo stress ossidativo indotto dai metalli nelle cellule possa essere parzialmente responsabile degli effetti tossici dei metalli pesanti. Sono in corso diversi studi per determinare l'effetto dell'integrazione di antiossidanti dopo l'esposizione a metalli pesanti. I dati suggeriscono che gli antiossidanti possono svolgere un ruolo importante nel ridurre alcuni rischi dei metalli pesanti. Per dimostrare l'importanza dell'uso di antiossidanti nell'avvelenamento da metalli pesanti, è necessario esaminare i meccanismi biochimici pertinenti allo stress ossidativo indotto dai metalli.

107. L'adiuvante di alluminio collegato alla malattia della guerra del Golfo induce la morte dei motoneuroni nei topi

Medicina neuromolecolare 2007;9(1):83-100.

Petrik MS, Wong MC, Tabata RC, Garry RF, Shaw CA.

Dipartimento di Oftalmologia e Programma in Neuroscienze, Università della British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada.

Astratto

La malattia della Guerra del Golfo (GWI) colpisce una percentuale significativa di veterani del conflitto del 1991, ma la sua origine rimane sconosciuta. Ad alcuni casi di GWI è associata una maggiore incidenza di sclerosi laterale amiotrofica e altri disturbi neurologici. Mentre molti fattori ambientali sono stati collegati alla GWI, il ruolo del vaccino contro l'antrace è stato oggetto di crescente attenzione. Tra i componenti potenzialmente tossici del vaccino vi sono gli adiuvanti idrossido di alluminio e squalene. Per valutare se questi composti potessero contribuire ai deficit neuronali associati alla GWI, è stato sviluppato un modello animale per esaminare il potenziale impatto neurologico dell'idrossido di alluminio, dello squalene o dell'idrossido di alluminio combinato con lo squalene. Giovani topi maschi di colonia CD-1 sono stati iniettati con gli adiuvanti a dosi equivalenti a quelle somministrate al personale militare statunitense. Tutti i topi sono stati sottoposti a una serie di test motori e cognitivo-comportamentali per un periodo di 6 mesi dopo le iniezioni. Dopo il sacrificio, i tessuti del sistema nervoso centrale sono stati esaminati mediante immunoistochimica per evidenziare segni di infiammazione e morte cellulare. I test comportamentali hanno mostrato deficit motori nel gruppo trattato con alluminio, che si sono espressi come una progressiva diminuzione della forza misurata dal test di sospensione a rete metallica (deficit finale a 24 settimane; circa il 50%). Sono stati osservati deficit cognitivi significativi nell'apprendimento del labirinto acquatico nel gruppo trattato con alluminio e squalene (4,3 errori per prova) rispetto ai controlli (0,2 errori per prova) dopo 20 settimane. Neuroni apoptotici sono stati identificati negli animali iniettati con alluminio, che hanno mostrato un aumento significativo della marcatura della caspasi-3 attivata nel midollo spinale lombare (255%) e nella corteccia motoria primaria (192%) rispetto ai controlli. I gruppi trattati con alluminio hanno anche mostrato una significativa perdita di motoneuroni (35%) e un aumento del numero di astrociti (350%) nel midollo spinale lombare. I risultati suggeriscono un possibile ruolo dell'adiuvante di alluminio in alcune caratteristiche neurologiche associate alla GWI e forse un ulteriore ruolo per la combinazione di adiuvanti.

108.           Arricchimento di livelli plasmatici elevati di F2t-isoprostano in individui con autismo stratificati in base alla presenza di disfunzione gastrointestinale PLoS ONE 8(7): e68444.

Gorrindo P, Lane CJ, Lee EB, McLaughlin B, Levitt P (3 luglio 2013)

Finanziamento: questo lavoro è stato in parte supportato dai premi dei National Institutes of Health

Istituto nazionale per la salute infantile e lo sviluppo umano R21HD065289 (PL),

Istituto nazionale di scienze mediche generali T32GM07347 per il Vanderbilt

Programma di formazione per scienziati medici (PG), Centro nazionale per la ricerca

Risorse TL1RR024978 (PG) e Centro nazionale per l'avanzamento della traduzione

Scienze UL1TR000445 per il Vanderbilt Institute for Clinical and Translational

Ricerca. Ulteriore supporto è stato fornito dal Marino Autism Research

Institute, il Pediatric Clinical Research Center della Vanderbilt University, la Scott Family Foundation e il Vanderbilt Autism Treatment Network Site, un programma finanziato da Autism Speaks.

Riassunto: L'eziologia è sconosciuta nella maggior parte degli individui con disturbo dello spettro autistico (ASD). Una strategia per indagare la patogenesi è quella di stratificare questo disturbo eterogeneo sulla base di una caratteristica fenotipica prominente che arricchisca l'omogeneità all'interno degli strati della popolazione. La disfunzione gastrointestinale (GID) concomitante caratterizza un sottoinsieme di bambini con ASD. Il nostro obiettivo attuale era quello di studiare una potenziale misura fisiopatologica per testare l'ipotesi che i bambini con ASD e GID presentino una disfunzione metabolica più grave rispetto ai bambini con solo ASD, dato che il cervello e il sistema gastrointestinale altamente metabolicamente attivi possono contribuire in modo additivo a un deterioramento misurabile. I livelli plasmatici di F2t-isoprostani (F2-IsoPs), un biomarcatore gold standard dello stress ossidativo, sono stati misurati in 87 bambini in quattro gruppi: ASDGID, solo ASD, solo GID e non affetti. I livelli di F2-IsoP erano elevati in tutti e 3 i gruppi clinici rispetto al gruppo non affetto, con il gruppo ASD-GID significativamente più elevati rispetto al gruppo con solo ASD (media, DS in pg/mg: ASD-GID 53,6, 24,4; solo ASD 36,5, 13,3; p = 0,007). Aggiustando per età, sesso e livelli di trigliceridi, i livelli di F2-IsoP sono rimasti significativamente diversi tra i gruppi di studio, con una dimensione dell'effetto moderata di ηp2 = 0,187 (p = 0,001). L'aumento dello stress ossidativo periferico è coerente con, e può contribuire a, i più gravi deficit funzionali nel gruppo ASD-GID. Grazie alle caratteristiche mediche, metaboliche e comportamentali uniche nei bambini con ASD-GID, i risultati attuali costituiscono una convincente motivazione sia per approcci individualizzati all'assistenza clinica sia per studi integrati sull'arricchimento dei biomarcatori nei sottogruppi di ASD che potrebbero affrontare meglio la complessa eziologia dell'ASD.

        109.          Infiammazione e autofagia: un punto di convergenza tra autismo

Fattori genetici e ambientali correlati ai disturbi dello spettro autistico (ASD): attenzione agli adiuvanti di alluminio

Toxics 31 agosto 2022;10(9):518. doi: 10.3390/toxics10090518.

Loïc Angrand 1 2 3 4 5 , Jean-Daniel Masson 1 2 , Alberto Rubio-Casillas

6 7 , Marika Nosten-Bertrand 3 4 5 , Guillemette Crépeaux 1 2 Affiliazioni

1. Univ Paris Est Créteil, INSERM, IMRB, F-94010 Créteil, Francia.
2. Scuola Nazionale Veterinaria di Alfort IMRB, F-94700 Maisons-Alfort, Francia.
3. INSERM UMR-S 1270, 75005 Parigi, Francia.
4. Università della Sorbona, Campus Pierre e Marie Curie, 75005 Parigi, Francia.
5. Institut du Fer à Moulin, 75005 Parigi, Francia.
6. Laboratorio di Biologia, Scuola Preparatoria Regionale di Autlán, Università di Guadalajara, Autlán 48900, Jalisco, Messico.
7. Ospedale Regionale di Autlán, Segreteria Sanitaria, Autlán 48900, Jalisco, Messico.

Astratto

Il disturbo dello spettro autistico (ASD), la schizofrenia e il disturbo bipolare sono disturbi dello sviluppo neurologico (NDD) geneticamente complessi ed eterogenei, derivanti da fattori genetici e interazioni gene-ambiente (GxE), il cui esordio avviene nelle prime fasi dello sviluppo cerebrale. Recenti progressi evidenziano il legame tra ASD e (i) immunogenetica, neurosviluppo e infiammazione, e (ii) compromissioni dell'autofagia, un processo neuroevolutivo cruciale coinvolto nella potatura sinaptica. Tra i vari fattori ambientali che causano il rischio di ASD, i vaccini contenenti alluminio (Al) iniettati durante periodi critici hanno ricevuto particolare attenzione e sollevato rilevanti questioni scientifiche. L'obiettivo di questa revisione è discutere le attuali conoscenze sul ruolo dell'infiammazione precoce, della disfunzione immunitaria e dell'autofagia nell'ASD, nonché gli studi preclinici che mettono in discussione l'impatto degli adiuvanti di alluminio sulla maturazione cerebrale e immunitaria. Evidenziamo le scoperte più recenti e la mancanza di dati epidemiologici, farmacocinetici e farmacodinamici che costituiscono una "lacuna scientifica". Proponiamo ulteriori ricerche, come studi genetici, che potrebbero contribuire a identificare le popolazioni a rischio genetico, migliorando la diagnosi e potenzialmente sviluppando nuovi strumenti terapeutici.

Estratti:

“ Come risultato di queste prove (dati epidemiologici, clinici e preclinici) che indicano una potenziale associazione causale tra l'esposizione precoce all'ABA e l'aumento del rischio di ASD, si stanno ora prendendo in considerazione nuove ipotesi riguardanti le conseguenze neurologiche e immunologiche dei vaccini contenenti ABA e nuove strategie cliniche (ad esempio, il rinvio dei vaccini contenenti ABA e la sostituzione degli ABA con fosfato di calcio) .

" La nostra revisione evidenzia la mancanza di dati scientifici fondamentali che dimostrino la sicurezza degli adiuvanti di alluminio e l'assenza di effetti collaterali a lungo termine. Supporta inoltre ulteriori indagini sugli effetti dell'esposizione precoce agli adiuvanti di alluminio, che si verificano in combinazione con fattori di suscettibilità genetica, tra cui l'autofagia, i geni del sistema immunitario e i geni dei processi infiammatori. Poiché le prove accumulate dimostrano che la modulazione dei livelli di autofagia può aumentare il rischio di NDD, tali studi chiariranno una nuova eziologia per questi disturbi complessi e contribuiranno allo sviluppo di nuovi potenziali strumenti diagnostici e terapeutici. "

        110.          Livelli ridotti di mercurio nei primi tagli di capelli dei bambini autistici .

Int J Toxicol. 2003 luglio-agosto;22(4):277-85.

Holmes AS, Blaxill MF, Haley BE.

Astratto

I tassi di autismo segnalati sono aumentati drasticamente negli Stati Uniti e nel Regno Unito. Un possibile fattore alla base di questi aumenti è la maggiore esposizione al mercurio attraverso vaccini contenenti timerosal, ma l'esposizione ai vaccini deve essere valutata nel contesto delle esposizioni cumulative durante la gestazione e la prima infanzia. Tassi differenziali di eliminazione del mercurio postnatale possono spiegare perché esposizioni simili durante la gestazione e l'infanzia producono effetti neurologici variabili. I primi campioni di capelli tagliati per neonati sono stati ottenuti da 94 bambini con diagnosi di autismo utilizzando i criteri del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, quarta edizione (DSM IV) e da 45 controlli abbinati per età e sesso. Informazioni su dieta, otturazioni in amalgama dentale, storia vaccinale, somministrazione di immunoglobuline Rho D e gravità dei sintomi autistici sono state raccolte tramite un questionario di indagine materna e osservazione clinica. I livelli di mercurio nei capelli nel gruppo autistico erano di 0,47 ppm contro 3,63 ppm nei controlli, una differenza significativa. Le madri del gruppo autistico presentavano livelli significativamente più elevati di esposizione al mercurio attraverso iniezioni di immunoglobuline Rho D e otturazioni in amalgama rispetto alle madri di controllo. All'interno del gruppo autistico, i livelli di mercurio nei capelli variavano significativamente tra bambini con autismo lieve, moderato e grave, con livelli medi di gruppo rispettivamente di 0,79, 0,46 e 0,21 ppm. I livelli di mercurio nei capelli tra i controlli erano significativamente correlati con il numero di otturazioni in amalgama delle madri e il loro consumo di pesce, nonché con l'esposizione al mercurio attraverso i vaccini infantili, correlazioni assenti nel gruppo autistico. I modelli di escrezione dei capelli tra i neonati autistici erano significativamente ridotti rispetto al controllo. Questi dati mettono in dubbio l'efficacia dell'analisi tradizionale dei capelli come misura dell'esposizione totale al mercurio in un sottoinsieme della popolazione. Alla luce della plausibilità biologica del ruolo del mercurio nei disturbi dello sviluppo neurologico, il presente studio fornisce ulteriori approfondimenti su un possibile meccanismo attraverso il quale l'esposizione precoce al mercurio potrebbe aumentare il rischio di autismo.

111.           Una serie di casi di bambini con apparenti encefalopatie tossiche da mercurio che si manifestano con sintomi clinici di disturbo autistico regressivo

J Toxicol Environ Health A. 2007 15 maggio;70(10):837-51.

Geier DA, Geier MR.

Institute of Chronic Illnesses, Inc., Silver Spring, Maryland, USA.

Astratto

Compromissioni nelle relazioni sociali e nella comunicazione, comportamenti ripetitivi e schemi motori anomali stereotipati caratterizzano i disturbi dello spettro autistico (ASD). È chiaro che, sebbene i fattori genetici siano importanti per la patogenesi degli ASD, l'esposizione al mercurio può indurre disfunzioni immunitarie, sensoriali, neurologiche, motorie e comportamentali simili ai tratti che definiscono o sono associati agli ASD. Il presente studio è stato approvato dall'Institutional Review Board dell'Institute for Chronic Illnesses (Office for Human Research Protections, Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti, numero IRB IRB00005375). Viene discussa una serie di casi di nove pazienti che si sono presentati ai Genetic Centers of America per una valutazione genetica/dello sviluppo. Otto dei nove pazienti (un paziente è stato trovato affetto da ASD dovuto alla sindrome di Rett) (a) presentavano ASD regressivi; (b) presentavano livelli elevati di androgeni; (c) escrevano quantità significative di mercurio dopo la stimolazione chelante; (d) presentavano evidenze biochimiche di una ridotta funzionalità nelle vie del glutatione; (e) non presentavano alcuna significativa esposizione nota al mercurio, fatta eccezione per i vaccini contenenti timerosal/preparati di immunoglobuline Rho(D); e (f) erano state escluse cause alternative per i loro DSA regressivi. È stata riscontrata una significativa relazione dose-risposta tra la gravità dei DSA regressivi osservati e la dose totale di mercurio ricevuta dai bambini dai vaccini contenenti timerosal/preparati di immunoglobuline Rho(D). Sulla base delle diagnosi differenziali, 8 dei 9 pazienti esaminati sono stati esposti a mercurio significativo da preparati biologici/vaccinati contenenti timerosal durante il periodo di sviluppo fetale/infantile e, successivamente, tra i 12 e i 24 mesi di età, questi bambini, precedentemente in via di sviluppo normale, hanno sofferto di encefalopatie tossiche da mercurio che si sono manifestate con sintomi clinici compatibili con DSA regressivi. Le prove di intossicazione da mercurio dovrebbero essere considerate nella diagnosi differenziale come fattore che contribuisce ad alcuni ASD regressivi .

• 112. La prevalenza in continua evoluzione dell'autismo in California

Rivista di autismo e disturbi dello sviluppo, aprile 2003

Mark Blaxill, MBA

Questo studio contribuisce a confutare l'ipotesi di alcuni ricercatori secondo cui l'epidemia di autismo potrebbe essere dovuta solo alla «sostituzione diagnostica».

Estratto: « Hanno suggerito che la "sostituzione diagnostica" sia la causa di un apparente aumento dell'incidenza dell'autismo in California, che non è reale. Questa ipotetica sostituzione non è supportata da analisi adeguate e dettagliate dei dati della California .»

• 113 Tendenze sulla prevalenza dell'autismo in California dal 1931 al 2014 e confronto con i dati nazionali sull'ASD di IDEA e ADDM.

J Autism Dev Disord. 5 luglio 2018.

Nevison C, Blaxill M, Zahorodny W.

Astratto

L'andamento temporale della prevalenza dell'autismo negli Stati Uniti, ricavato da tre dataset in corso [Individuals with Disabilities Education Act, Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network e California Department of Developmental Services (CDDS)], è calcolato utilizzando due metodi diversi: (1) monitoraggio dell'età costante dei bambini di 8 anni e (2) istantanee risolte per età. I ​​dati sono coerenti tra i metodi utilizzati nel mostrare una forte tendenza al rialzo nel tempo. La prevalenza dell'autismo nel dataset CDDS, il più lungo dei tre, è aumentata dallo 0,001% nella coorte nata nel 1931 all'1,2% tra i bambini di 5 anni nati nel 2012. Questo aumento è iniziato intorno al 1940 circa, a un tasso che ha gradualmente accelerato nel tempo, con punti di variazione significativi intorno agli anni di nascita 1980, 1990 e, più recentemente, 2007.

• 114. Disregolazione delle citochine nei disturbi dello spettro autistico (ASD): possibile ruolo dell'ambiente

Paula E. Goines1 e Paul Ashwood2

Neurotoxicol Teratol. Manoscritto dell'autore; disponibile su PMC 2014 1 marzo.

Università della California, Davis, Facoltà di Medicina Veterinaria, Dipartimento di

Bioscienze molecolari, Sacramento, CA, USAb

Università della California, Davis, Facoltà di Medicina, Dipartimento di Medicina

Microbiologia e immunologia, Sacramento, CA, USA

Astratto

I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono malattie del neurosviluppo che colpiscono un numero allarmante di individui. La base eziologica dell'ASD non è chiara e le prove suggeriscono che coinvolga sia fattori genetici che ambientali. Esistono numerose segnalazioni di squilibri citochinici nell'ASD. Questi squilibri potrebbero avere un ruolo patogeno o potrebbero essere marcatori di influenze genetiche e ambientali sottostanti. Le citochine agiscono principalmente come mediatori dell'attività immunologica, ma hanno anche interazioni significative con il sistema nervoso. Partecipano al normale sviluppo e funzionamento neurale e un'attività inappropriata può avere una varietà di implicazioni neurologiche. È quindi possibile che la disregolazione citochinica contribuisca direttamente alla disfunzione neurale nell'ASD. Inoltre, i profili citochinici cambiano drasticamente in caso di infezioni, malattie ed esposizioni tossiche. Pertanto, gli squilibri possono rappresentare una risposta immunitaria ai fattori ambientali che contribuiscono all'ASD. La seguente revisione è presentata in due parti principali. In primo luogo, analizzeremo alcune citochine implicate nei disturbi dello spettro autistico, tra cui IL-1Β, IL-6, IL-4, IFN-γ e TGF-Β, concentrandoci sul loro ruolo nel sistema nervoso. In secondo luogo, esploreremo diversi fattori ambientali neurotossici che potrebbero essere coinvolti nei disturbi e ci concentreremo sul loro impatto immunologico. Questa revisione rappresenta un modello emergente che riconosce l'importanza sia dei fattori genetici che di quelli ambientali nell'eziologia dei disturbi dello spettro autistico. Proponiamo che il sistema immunitario fornisca indizi critici sulla natura delle interazioni gene-ambiente che sono alla base della fisiopatologia dei disturbi dello spettro autistico.

115.           Sostituzione diagnostica della disabilità intellettiva: una spiegazione errata per l'aumento dell'autismo

Rivista di autismo e disturbi dello sviluppo Prima pubblicazione online: 06 giugno 2017, DOI:

10.1007/s10803-017-3187-0

Cynthia D. Nevison, Mark Blaxill

Astratto

I trend temporali nella prevalenza dei disturbi dello spettro autistico (ASD) e della disabilità intellettiva (ID) tratti dai dati dell'Individuals with Disabilities Education Act degli Stati Uniti sono stati calcolati dal 2000 al 2011 per ogni stato e per ogni fascia d'età dai 6 ai 17 anni. Questi trend non supportano l'ipotesi che la sostituzione diagnostica per il DI possa spiegare l'aumento dei DSA negli ultimi decenni , sebbene l'ipotesi sia apparsa più plausibile quando i dati sono stati aggregati per tutti gli stati e per tutte le età. La prevalenza del DI a livello nazionale è diminuita drasticamente negli ultimi due decenni, ma il calo è stato trainato principalmente da circa 15 stati che rappresentano solo un quarto della popolazione scolastica statunitense. Più comunemente, anche negli stati più popolosi, la prevalenza del DI è rimasta relativamente costante, mentre la prevalenza del DSA è aumentata notevolmente.

• 116 Endofenotipo mitocondriale con deficit energetico nell'autismo

Rivista americana di biochimica e biotecnologia 4 (2): 198-207, 2008

J. Jay Gargus e Faiqa Imtiaz

Dipartimento di Fisiologia e Biofisica e Dipartimento di Pediatria, Sezione di Genetica Umana, Facoltà di Medicina, Università della California, Irvine, Laboratorio di Diagnostica Arabian, King Faisal Specialist Hospital and Research Centre

Abstract: Sebbene le prove indichino un'eziologia multigenica della maggior parte dei casi di autismo, la fisiopatologia del disturbo deve ancora essere definita e i geni sottostanti e i percorsi biochimici che essi sottendono rimangono sconosciuti. Si ritiene che l'autismo sia influenzato da una combinazione di vari fattori genetici, ambientali e immunologici; più recentemente, prove hanno suggerito che una maggiore vulnerabilità allo stress ossidativo potrebbe essere coinvolta nell'eziologia di questo disturbo multifattoriale.

Inoltre, studi recenti hanno evidenziato un sottoinsieme di autismo associato all'endofenotipo biochimico del deficit energetico mitocondriale, identificato come una lieve compromissione dell'ossidazione di grassi e carboidrati. Questo fenotipo è simile, ma più lieve, rispetto a quelli osservati nei classici difetti mitocondriali. In alcuni casi stanno emergendo le basi genetiche di questi difetti mitocondriali, come la lieve disfunzione mitocondriale e la carenza secondaria di carnitina osservate nel sottoinsieme di pazienti autistici con una duplicazione invertita del cromosoma 15q11-q13. Inoltre, stanno iniziando a emergere rari casi di autismo familiare associato alla sindrome della morte improvvisa del lattante (SIDS) o ad anomalie nell'omeostasi del calcio cellulare, come l'ipertermia maligna o l'aritmia cardiaca. Tali casi speciali suggeriscono che la fisiopatologia dell'autismo potrebbe comprendere percorsi direttamente o indirettamente coinvolti nella produzione di energia mitocondriale e per approfondire ulteriormente questa connessione tre nuove strade sembrano degne di essere esplorate: 1) studi clinici metabolomici che provocano stress da esercizio aerobico controllato per espandere il fenotipo biochimico, 2) array di espressione ad alto rendimento per esaminare direttamente l'attività dei geni alla base di questi percorsi biochimici e 3) sistemi modello, basati su cellule staminali neuronali o organismi genetici modello, per scoprire nuovi input genetici e ambientali in questi percorsi.

• 117 Collegamento tra cellule e cognizione nella fisiopatologia dell'autismo: biologica

Percorsi verso la funzione e la plasticità cerebrale difettose

Rivista americana di biochimica e biotecnologia 4 (2): 167-176, 2008

Matthew P. Anderson, Brian S. Hooker e Martha R. Herbert

Dipartimenti di Neurologia e Patologia, Harvard Medical School/Beth Israel

Deaconess Medical Center, Harvard Institutes of Medicine, ad alta produttività

Team di biologia, Direzione delle scienze fondamentali, Pacific Northwest National

Laboratorio, Neurologia Pediatrica/Centro di Analisi Morfometrica,

Ospedale generale del Massachusetts/Harvard Medical School e Centro per lo sviluppo infantile e adolescenziale, Cambridge Health Alliance/Harvard Medical School

Abstract: Esaminiamo le prove a supporto di un modello in cui il processo patologico alla base dell'autismo può iniziare quando un insulto ambientale, infettivo, convulsivo o autoimmune in utero o in fase postnatale precoce innesca una risposta immunitaria che aumenta la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) nel cervello, portando a danni al DNA (nucleare e mitocondriale) e al blocco degli enzimi metabolici, e che questi fattori di stress infiammatori e ossidativi persistono oltre lo sviluppo precoce (con potenziali ulteriori esacerbazioni), producendo conseguenze funzionali persistenti. Negli organi con un'elevata richiesta metabolica come il sistema nervoso centrale, l'uso continuato di mitocondri con DNA danneggiato e funzionalità enzimatica metabolica compromessa può generare ulteriori ROS che causeranno un'attivazione persistente del sistema immunitario innato, portando a una maggiore produzione di ROS. Tale meccanismo si autososterrebbe e potrebbe peggiorare progressivamente. La disfunzione mitocondriale e le alterate vie di trasduzione del segnale redox riscontrate nell'autismo cospirerebbero per attivare sia l'astroglia che la microglia. Queste cellule attivate possono quindi avviare una risposta genica proinfiammatoria ad ampio spettro. Oltre agli effetti diretti delle ROS sulla funzione neuronale, i recettori sui neuroni che legano i mediatori infiammatori possono servire a inibire la segnalazione neuronale per proteggerli dal danno eccitotossico durante vari insulti patologici (ad esempio, infezioni). Nell'autismo, risposte neuroinfiammatorie eccessive potrebbero non solo influenzare i processi di sviluppo neurale, ma potrebbero anche compromettere in modo più significativo la segnalazione neurale coinvolta nella cognizione in modo continuativo. Questo modello fornisce previsioni specifiche nei pazienti e nei modelli animali sperimentali e suggerisce una serie di siti bersaglio di intervento. Il nostro modello di meccanismi patofisiologici potenzialmente reversibili nell'autismo alimenta la nostra speranza che terapie efficaci possano presto apparire all'orizzonte.

        118.          Tossicità dei metalli pesanti, con particolare attenzione al mercurio

John Neustadt, ND, e Steve Pieczenik, MD, PhD

Revisione della ricerca

Conclusione: i metalli sono onnipresenti nel nostro ambiente e l'esposizione a essi è inevitabile. Tuttavia, non tutte le persone accumulano livelli tossici di metalli o manifestano sintomi di tossicità da metalli, il che suggerisce che la genetica giochi un ruolo nel loro potenziale di danneggiare la salute. La tossicità dei metalli crea disfunzioni multisistemiche, che sembrano essere mediate principalmente dal danno mitocondriale dovuto alla deplezione del glutatione.

Uno screening accurato può aumentare la probabilità di identificare pazienti con potenziale tossicità da metalli. Il metodo di screening più accurato per valutare l'esposizione cronica ai metalli e il carico di metalli nell'organismo è un test delle urine provocato.

        119.          Evidenza di disfunzione mitocondriale nell'autismo e implicazioni per

Trattamento

Rivista americana di biochimica e biotecnologia 4 (2): 208-217, 2008

Daniel A. Rossignol, J. Jeffrey Bradstreet, Centro internazionale di risorse per lo sviluppo infantile,

Astratto

Le malattie mitocondriali classiche si verificano in un sottogruppo di individui con autismo e sono solitamente causate da anomalie genetiche o deficit delle vie respiratorie mitocondriali. Tuttavia, in molti casi di autismo, vi è evidenza di disfunzione mitocondriale (MtD) senza le caratteristiche classiche associate alla malattia mitocondriale. La MtD sembra essere più comune nell'autismo e si presenta con segni e sintomi meno gravi. Non è associata a patologia mitocondriale discernibile nei campioni di biopsia muscolare, nonostante l'evidenza oggettiva di una ridotta funzionalità mitocondriale. L'esposizione a tossine ambientali è la probabile eziologia della MtD nell'autismo. Questa disfunzione contribuisce quindi a una serie di sintomi diagnostici e comorbilità osservati nell'autismo, tra cui: deterioramento cognitivo, deficit del linguaggio, metabolismo energetico anomalo, problemi gastrointestinali cronici, anomalie nell'ossidazione degli acidi grassi e aumento dello stress ossidativo. La MtD e lo stress ossidativo possono anche spiegare l'elevato rapporto maschi-femmine riscontrato nell'autismo, dovuto alla maggiore vulnerabilità maschile a queste disfunzioni.

Sono stati identificati biomarcatori per la disfunzione mitocondriale, ma sembrano ampiamente sottoutilizzati nonostante gli interventi terapeutici disponibili. L'integrazione nutrizionale per ridurre lo stress ossidativo, insieme a fattori per migliorare il glutatione ridotto, così come l'ossigenoterapia iperbarica (OTI), rappresentano approcci supportati e razionali. Ci si aspetterebbe che la fisiopatologia sottostante e i sintomi autistici degli individui affetti migliorino o cessino di peggiorare una volta implementato un trattamento efficace per il diabete mellito di tipo 2.

120.           Evidenza di disfunzione mitocondriale nell'autismo: collegamenti biochimici, associazioni genetiche e meccanismi non correlati all'energia

Ossido Med Cell Longev. 29 maggio 2017.

Keren K. Griffiths e Richard J. Levy

Dipartimento di Anestesiologia, Columbia University Medical Center, New York, NY, USA

Astratto

Il disturbo dello spettro autistico (ASD), la disabilità dello sviluppo in più rapida crescita negli Stati Uniti, rappresenta un gruppo di disturbi dello sviluppo neurologico caratterizzati da compromissione dell'interazione sociale e della comunicazione, nonché da comportamenti ristretti e ripetitivi. La causa sottostante dell'autismo è sconosciuta e la terapia è attualmente limitata al trattamento delle anomalie comportamentali. Studi emergenti suggeriscono un legame tra disfunzione mitocondriale e ASD. In questo articolo, esaminiamo le prove che dimostrano questa potenziale connessione. Ci concentriamo specificamente sui collegamenti biochimici, sulle associazioni genetiche, sui meccanismi non energetici e sulle nuove strategie terapeutiche.

Conclusione

La letteratura qui esaminata suggerisce un legame tra anomalie nell'omeostasi mitocondriale e ASD e fornisce prove biochimiche e genetiche a supporto di un ruolo della disfunzione mitocondriale nella patogenesi del fenotipo autistico. Meccanicisticamente, la connessione potrebbe coinvolgere difetti nella capacità bioenergetica e vie non energetiche. Tuttavia, non è chiaro se i deficit mitocondriali causino ASD o se siano semplicemente associati al processo patologico. Le risposte comportamentali positive dei pazienti alle terapie convenzionali per le malattie mitocondriali sono promettenti, tuttavia sono necessarie ulteriori indagini. Il lavoro futuro dovrebbe concentrarsi sulla determinazione di come la disfunzione mitocondriale causi il fenotipo autistico e su come i difetti nell'omeostasi mitocondriale predispongano gli individui all'ASD attraverso l'interazione con tossine ambientali, fattori dietetici e modificazioni epigenetiche durante periodi critici dello sviluppo. Stabilire una relazione causale tra disfunzione mitocondriale e ASD e chiarirne i meccanismi esatti consentirà in futuro lo sviluppo di terapie più mirate. Infine, con conoscenze più approfondite e innovazione, un giorno potremmo essere in grado di prevenire o curare l'autismo.

121.           La vicinanza a fonti puntuali di rilascio di mercurio ambientale come predittore della prevalenza dell'autismo

Salute e luogo, 2008

Raymond F. Palmer, Stephen Blanchard, Robert Wood

University of Texas Health Science Center, San Antonio Dipartimento di medicina di famiglia e di comunità, Our Lady of the Lake University, San Antonio Texas, Presidente, Dipartimento di sociologia

Questo studio dovrebbe essere considerato come generatore di ipotesi, un primo passo nell'esame del potenziale ruolo del mercurio ambientale nei disturbi dello sviluppo infantile. Non si sa nulla sulle specifiche vie di esposizione, sul dosaggio, sui tempi e sulla suscettibilità individuale. Sospettiamo che esposizioni persistenti a basse dosi di vari tossici ambientali, incluso il mercurio, che si verificano durante finestre critiche dello sviluppo neurale tra bambini geneticamente suscettibili (con una ridotta capacità di metabolizzare i tossici accumulati) possano aumentare il rischio di disturbi dello sviluppo come l'autismo. Identificare con successo la combinazione specifica di esposizioni ambientali e suscettibilità genetica può orientare lo sviluppo di strategie di intervento di prevenzione mirate.

122.           Epidemiologia del disturbo dello spettro autistico in Portogallo: prevalenza, caratterizzazione clinica e condizioni mediche

Medicina dello sviluppo e neurologia infantile, 2007

Guiomar Oliveira MD PhD, Centro per lo sviluppo infantile, Ospedale pediatrico di Coimbra; Assunção Ataíde BSc, Direzione Regionale dell'Istruzione della Regione Centrale di Coimbra;

Carla Marques MSc, Centro per lo sviluppo infantile, Ospedale pediatrico di Coimbra; Teresa S Miguel BSc, Direzione regionale dell'istruzione del Centro,

Coimbra;

Ana Margarida Coutinho Laurea in Scienze, Istituto Gulbenkian delle Scienze, Oeiras; Luisa

Dottorato di ricerca Mota-Vieira, Unità di genetica e patologia molecolare, Ospedale di

Divino Espírito Santo, Ponta Delgada, Azzorre; Dottorato di ricerca Esmeralda Gonçalves; Nazaré Mendes Lopes PhD, Facoltà di Scienze e Tecnologia, Università di Coimbra; Vitor Rodrigues MD PhD; Henrique Carmona da Mota MD PhD, Facoltà di Medicina, Università di Coimbra, Coimbra; Astrid Moura Vicente PhD, Istituto Gulbenkian delle Scienze, Oeiras, Portogallo.

*Corrispondenza al primo autore presso Hospital Pediátrico de Coimbra, Av Bissaya Barreto, 3000-076 Coimbra, Portogallo. E-mail: guiomar@hpc.chc.min-saude.pt

Abstract: L'obiettivo di questo studio era stimare la prevalenza del disturbo dello spettro autistico (ASD) e identificarne la caratterizzazione clinica e le condizioni mediche in una popolazione pediatrica in Portogallo. È stata condotta un'indagine scolastica nelle scuole elementari, coinvolgendo 332.808 bambini in età scolare nella penisola portoghese e 10.910 nelle isole Azzorre. I bambini inviati sono stati valutati direttamente utilizzando il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (4a edizione), l'Autism Diagnostic Interview–Revised e la Childhood Autism Rating Scale. Sono state eseguite la storia clinica e un'indagine di laboratorio. Parallelamente, è stata condotta una ricerca sistematica multi-fonte di bambini autistici in una regione ristretta. La prevalenza globale di ASD ogni 10.000 abitanti era di 9,2 nella penisola portoghese e di 15,6 nelle Azzorre, con interessanti differenze regionali. Nel 20% dei casi è stata documentata una diversità di condizioni mediche associate, con un tasso inaspettatamente elevato di disturbi della catena respiratoria mitocondriale.

• 123. Il timerosal induce l'apoptosi delle cellule neuronali provocando il rilascio del citocromo c e del fattore che induce l'apoptosi dai mitocondri.

Rivista internazionale di medicina molecolare, 2006

Yel L, Brown LE, Su K, Gollapudi S, Gupta S.Dipartimento di Medicina, Università della California, Irvine, CA 92697, USA. lyel@uci.edu

Vi è una crescente preoccupazione a livello mondiale per i rischi neurologici del thimerosal (tiosalicilato di etilmercurio), un composto organico del mercurio comunemente utilizzato come conservante antimicrobico. In questo studio, dimostriamo che il thimerosal, a concentrazioni nanomolari, induce la morte delle cellule neuronali attraverso la via mitocondriale. Il thimerosal, in modo dipendente dalla concentrazione e dal tempo, ha ridotto la vitalità cellulare, come valutato dalla colorazione con calceina-etidio, e ha causato l'apoptosi, rilevata dal colorante Hoechst 33258. L'apoptosi indotta dal thimerosal è stata associata alla depolarizzazione della membrana mitocondriale, alla generazione di specie reattive dell'ossigeno e al rilascio di citocromo c e fattore di induzione dell'apoptosi (AIF) dai mitocondri al citosol. Sebbene il thimerosal non abbia influenzato l'espressione cellulare di Bax a livello proteico, abbiamo osservato la traslocazione di Bax dal citosol ai mitocondri. Infine, la caspasi-9 e la caspasi-3 sono state attivate in assenza dell'attivazione della caspasi-8. I nostri dati suggeriscono che il timerosal induca l'apoptosi nelle cellule di neuroblastoma modificando il microambiente mitocondriale.

• 124 Apoptosi indotta dal timerosal mediata dai mitocondri in una linea cellulare di neuroblastoma umano (SK-N-SH) .

Neurotossicologia. 2005

Humphrey ML, Cole MP, Pendergrass JC, Kiningham KK. Dipartimento di Farmacologia, Joan C. Edwards School of Medicine, Marshall University, Huntington, WV 25704-9388, USA.

L'esposizione ambientale ai mercuriali continua a rappresentare un problema di salute pubblica a causa dei loro effetti deleteri sulle funzioni immunitarie, renali e neurologiche. Recentemente, la sicurezza del thimerosal, un conservante contenente etil mercurio utilizzato nei vaccini, è stata messa in discussione a causa dell'esposizione dei neonati durante la vaccinazione. È stato riportato che i mercuriali causano apoptosi nei neuroni in coltura; tuttavia, le vie di segnalazione che determinano la morte cellulare non sono state ben caratterizzate. Pertanto, l'obiettivo di questo studio era identificare la modalità di morte cellulare in un modello in vitro di neurotossicità indotta da thimerosal e, più specificamente, chiarire le vie di segnalazione che potrebbero fungere da bersagli farmacologici. Entro 2 ore dall'esposizione al thimerosal (5 microM) alla linea cellulare di neuroblastoma umano SK-N-SH, sono stati osservati cambiamenti morfologici, tra cui alterazioni della membrana e restringimento cellulare. La vitalità cellulare, valutata mediante la misurazione dell'attività della lattato deidrogenasi (LDH) nel mezzo, nonché mediante il test del 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio bromuro (MTT), ha mostrato una diminuzione della sopravvivenza cellulare dipendente dal tempo e dalla concentrazione in seguito all'esposizione al timerosal. Nelle cellule trattate per 24 ore con timerosal, la microscopia a fluorescenza ha indicato cellule in fase sia di apoptosi che di oncosi/necrosi. Per identificare il percorso apoptotico associato alla morte cellulare mediata dal timerosal, abbiamo innanzitutto valutato la cascata mitocondriale, poiché è stato riportato che sia i mercuriali inorganici che quelli organici si accumulano nell'organello. È stata dimostrata la fuoriuscita del citocromo c dai mitocondri, seguita dalla scissione della caspasi 9 entro 8 ore dal trattamento. Inoltre, la poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP) è stata scissa per formare un frammento da 85 kDa in seguito all'attivazione massima della caspasi 3 a 24 ore. Nel complesso, questi risultati suggeriscono effetti deleteri sulla citoarchitettura da parte del timerosal e dell'avvio dell'apoptosi mediata dai mitocondri.

• 125. Possibili disturbi immunologici nell'autismo: autoimmunità concomitante e tolleranza immunitaria

Rivista egiziana di immunologia, 2006

Maha I. Sh. Kawashti, Omnia R. Amin Nadia G. Rowehy

Dipartimento di microbiologia, Facoltà di medicina (per ragazze), Università di Al Azhar, Il Cairo, Egitto, Dipartimento di psichiatria, Facoltà di medicina, Università del Cairo, Il Cairo, Egitto e Laboratorio di sierologia, Ospedale generale King Fahad, Jeddah, Arabia Saudita

Abstract: L'autismo è un disturbo pervasivo dello sviluppo che colpisce i bambini fin dai primi anni di vita. I disturbi immunologici sono uno dei numerosi fattori che contribuiscono all'autismo, come suggerito. Sono stati studiati trenta bambini autistici di età compresa tra 3 e 6 anni e trenta fratelli non autistici psicologicamente apatici. Gli autoanticorpi IgA e IgG circolanti contro le proteine ​​alimentari della caseina e del glutine sono stati rilevati mediante test immunoenzimatici (EIA). Gli anticorpi IgG circolanti contro il vaccino contro morbillo, parotite e rosolia (MPR) e il citomegalovirus sono stati studiati mediante EIA. I risultati hanno rivelato un'elevata sieropositività per gli autoanticorpi contro la caseina e il glutine: rispettivamente l'83,3% e il 50% nei bambini autistici, rispetto al 10% e al 6,7% di positività nel gruppo di controllo. Sorprendentemente, le IgG circolanti anti-morbillo, anti-parotite e anti-rosolia erano positive rispettivamente solo nel 50%, 73,3% e 53,3% dei casi, rispetto al 100% di positività nel gruppo di controllo. Le IgG anti-CMV erano positive nel 43,3% dei bambini autistici, rispetto al 7% del gruppo di controllo. Si conclude che la risposta autoimmune alle proteine ​​alimentari e la risposta immunitaria carente agli antigeni del vaccino contro morbillo, parotite e rosolia potrebbero essere associate all'autismo, come causa principale o come evento secondario. Sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questi risultati.

126.           Esposizione al timerosal nei neonati e disturbi dello sviluppo neurologico: una valutazione delle cartelle cliniche informatizzate nel Vaccine Safety Datalink .

Giovane HA, Geier DA, Geier MR.

George Washington University School of Public Health and Health Services, Dipartimento di epidemiologia e biostatistica, Stati Uniti.

Astratto

Lo studio ha valutato le possibili associazioni tra disturbi dello sviluppo neurologico (ND) ed esposizione al mercurio (Hg) da vaccini contenenti Thimerosal (TCV) esaminando il Vaccine Safety Datalink (VSD) automatizzato. Un totale di 278.624 soggetti sono stati identificati in coorti di nascita dal 1990 al 1996 che avevano ricevuto la loro prima vaccinazione orale contro la poliomielite entro i 3 mesi di età nel VSD. Sono stati calcolati il ​​tasso di prevalenza nella coorte di nascita di ND specifici per diagnosi medica secondo la Classificazione Internazionale delle Malattie, 9a revisione (ICD-9) e gli esiti dei controlli. L'esposizione al Hg da TCV è stata calcolata per coorte di nascita per finestre di esposizione specifiche dalla nascita ai 7 mesi e dalla nascita ai 13 mesi di età. L'analisi di regressione di Poisson è stata utilizzata per modellare l'associazione tra la prevalenza degli esiti e le dosi di Hg da TCV. Sono stati osservati tassi di incremento significativi e costanti per autismo, disturbi dello spettro autistico, tic, disturbo da deficit di attenzione e disturbi emotivi con esposizione a Hg da TCV. Al contrario, nessuno degli esiti di controllo ha mostrato tassi di incremento significativi con esposizione a Hg da TCV. La vaccinazione di routine infantile dovrebbe essere continuata per contribuire a ridurre la morbilità e la mortalità associate alle malattie infettive, ma dovrebbero essere intrapresi sforzi per rimuovere l'Hg dai vaccini. Ulteriori studi dovrebbero essere condotti per valutare ulteriormente la relazione tra esposizione a Hg e Nds.

• 127. La febbre è un fattore predittivo nei disturbi dello spettro autistico?

Ipotesi mediche. 2013 aprile;80(4):391-8. doi: 10.1016/j.mehy.2013.01.007. Epub 2013 8 febbraio.

Amalia SF Megremi 1

    1 Centro socio-medico Ilion, Ospedale universitario generale «Attikon», Atene, Grecia.

Astratto

I disturbi dello spettro autistico (DSA) hanno registrato un aumento così marcato negli ultimi decenni che i ricercatori parlano di "epidemia" della malattia. Sebbene il quadro diagnostico sia stato ampliato e quindi un numero maggiore di disturbi rientri ora nello spettro autistico, nessuno contesta l'aumento dell'incidenza dell'autismo nelle società moderne, rendendolo un importante problema di salute pubblica. D'altra parte, l'eterogeneità è una caratteristica fondamentale del disturbo, sia in termini di eziopatogenesi che di espressione fenotipica, storia naturale ed evoluzione. Di conseguenza, vi è un notevole interesse di ricerca nel determinare i fattori eziopatogenetici, prognostici, preventivi e/o terapeutici associati al disturbo. I dati della letteratura indicano che probabilmente esistono differenze nella suscettibilità a varie infezioni tra bambini normali e autistici. Inoltre, alcuni bambini autistici mostrano un miglioramento nelle caratteristiche del loro comportamento autistico durante episodi febbrili e la repressione della febbre (attraverso antipiretici) potrebbe essere associata all'insorgenza del disturbo autistico. Poiché la febbre è stata associata alla malattia mentale fin dai tempi di Ippocrate e la presenza di febbre è associata a un esito favorevole in varie condizioni patologiche, si presume che esistano probabilmente due sottogruppi di bambini autistici: quelli che hanno la possibilità di sviluppare episodi febbrili acuti e quelli che sviluppano episodi acuti senza febbre. In tal caso, è importante sapere se ci sono differenze tra i due sottogruppi in vari marcatori biologici (citochine/chemochine, autoanticorpi), risultati di neuroimaging, storia personale e familiare di questi bambini (uso di farmaci, vaccinazioni, storia di autoimmunità, ecc.) e se il primo sottogruppo è costituito da persone autistiche con maggiore funzionalità e esito migliore o meno. Se tale classificazione è reale, esiste la possibilità che la febbre venga utilizzata come predittore dell'esito del disturbo autistico e del raggiungimento di un livello accettabile di funzionalità da parte di quella persona in futuro? Se si trovano risposte positive a queste domande, i bambini autistici che sviluppano febbre si trovano in una fase molto critica in termini evolutivi, in cui è fondamentale non perdere il meccanismo di difesa contro lo sviluppo della febbre e quindi utilizzare i metodi di repressione della febbre (ad esempio farmaci antipiretici) con cautela e generosità? Se si conferma che i bambini autistici con febbre alta hanno una maggiore funzionalità, è possibile sviluppare programmi di intervento preventivo in cui i bambini siano esposti al minimo possibile a farmaci chimici (antipiretici, antibiotici, ecc.) o addirittura a vaccinazioni selettive. Sono necessari ulteriori studi sperimentali, epidemiologici e clinici per approfondire quanto sopra.

• 128. Sindrome infiammatoria post-vaccinazione: una nuova sindrome

Clin Case Rep Rev 5: DOI: 10.15761/CCRR.1000454

Giannotta G1 e Giannotta N2

1Pediatra, Azienda Sanitaria Provinciale di Vibo Valentia, Vibo Valentia, Italia

2Università Magna Grecia, Medical and Surgery Sciences, Catanzaro, Italy Abstract

Contesto: La relazione tra vaccini e neuroinfiammazione ha solide basi di biologia molecolare. In un recente articolo abbiamo già analizzato questo tipo di relazione.

Ipotesi: in questo articolo, abbiamo acquisito ulteriori prove a supporto del legame tra vaccini e neuroinfiammazione. Inoltre, abbiamo individuato le basi molecolari che supportano il legame tra vaccini contro l'HPV e determinati eventi avversi (EA). Le citochine proinfiammatorie periferiche (IL-1β, IL-6 e TNF-α), espresse dopo l'iniezione dei vaccini, possono raggiungere il cervello e causare neuroinfiammazione in seguito all'attivazione della microglia. Dopo l'iniezione del vaccino, può verificarsi una significativa attivazione immunitaria sistemica con segni che suggeriscono un'infiammazione cerebrale reattiva, come pianto acuto, febbre, irrequietezza e inappetenza. Si tratta di un segnale di pericolo per il cervello, di fronte al quale dovremmo riflettere prima di causare danni irreversibili. Abbiamo anche ipotizzato l'esistenza di una sindrome infiammatoria post-vaccinazione causata dalle citochine proinfiammatorie fortemente espresse dopo le iniezioni del vaccino contro l'HPV. Inoltre, abbiamo individuato la spiegazione molecolare del dolore cronico che ha colpito molte ragazze nel mondo, inclusa la sindrome dolorosa regionale complessa (CRPS) nelle ragazze giapponesi.

Conclusione: Tutti i vaccini possono causare neuroinfiammazione. I vaccini contro l'HPV possono causare una sindrome infiammatoria post-vaccinazione caratterizzata da dolore cronico e neuroinfiammazione. In questo caso, il fenomeno della sensibilizzazione centrale è responsabile di tutti i sintomi associati al dolore cronico. La forte espressione di citochine proinfiammatorie, secrete dopo la vaccinazione contro l'HPV, innesca un processo che può produrre esiti neurologici irreversibili nelle ragazze vaccinate contro l'HPV.

        129.            Glutatione, stress ossidativo e neurodegenerazione

Schulz JB, Lindenau J, Seyfried J, Dichgans J.

Laboratorio di neurodegenerazione, Dipartimento di neurologia, Università di Tubinga, Germania.

Eur J Biochem. 2000 agosto;267(16):4904-11.

Astratto

Esistono prove significative che la patogenesi di diverse malattie neurodegenerative, tra cui il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer, l'atassia di Friedreich e la sclerosi laterale amiotrofica, possa coinvolgere la generazione di specie reattive dell'ossigeno e la disfunzione mitocondriale. In questo articolo, esaminiamo le prove di un disturbo dell'omeostasi del glutatione che può portare o derivare dallo stress ossidativo nelle malattie neurodegenerative. Il glutatione è un importante antiossidante intracellulare che protegge da una varietà di diverse specie antiossidanti. È stato proposto un ruolo importante del glutatione nella patogenesi del morbo di Parkinson, poiché è stata osservata una diminuzione delle concentrazioni totali di glutatione nella substantia nigra in fasi precliniche, in un momento in cui altri cambiamenti biochimici non sono ancora rilevabili. Poiché il glutatione non attraversa la barriera emato-encefalica, vengono discusse altre opzioni terapeutiche per aumentare le concentrazioni cerebrali di glutatione, inclusi analoghi, mimetici o precursori del glutatione.

        130. Environ Sci Pollut Res Int. 2021; 28(33): 44587–44597.

Pubblicato online il 1° luglio 2021. doi: 10.1007/s11356-021-14700-0

Inquinamento ambientale da alluminio: il killer silenzioso

Reema H. ​​Alasfar e Rima J. Isaifan

Divisione di sviluppo sostenibile (DSD), Facoltà di scienze e ingegneria

(CSE), Università Hamad Bin Khalifa (HBKU)/Qatar Foundation (QF), casella postale 5825, Doha, Qatar

Astratto

La preoccupazione per la tossicità dell'alluminio (Al) è stata dimostrata in vari casi. Alcuni casi sono associati al fatto che l'Al è una sostanza neurotossica presente in alti livelli nei tessuti cerebrali di pazienti affetti da morbo di Alzheimer (AD), epilessia e autismo. Altri casi sono correlati ai neonati, in particolare ai neonati prematuri e a quelli con insufficienza renale, che sono a rischio di sviluppare tossicità a carico del sistema nervoso centrale (SNC) e delle ossa. Questo rischio è dovuto all'esposizione dei neonati all'Al proveniente da latte artificiale, soluzioni per l'alimentazione endovenosa e, possibilmente, da vaccini contenenti alluminio. Inoltre, la maggior parte

Gli antitraspiranti contengono composti di alluminio che aumentano l'esposizione umana all'alluminio tossico. Questo documento di revisione intende discutere in dettaglio le preoccupazioni sopra menzionate associate all'alluminio e, pertanto, sottolinea la necessità di ulteriori studi che esplorino gli effetti della sovraesposizione all'alluminio e raccomandino azioni di mitigazione.

131.           Vaccino contro l'epatite B a tripla serie e disabilità dello sviluppo nei bambini statunitensi di età compresa tra 1 e 9 anni

Carolyn Gallagher a; Melody Goodman, Programma di laurea in sanità pubblica,

Stony Brook University Medical Center, Health Sciences Center, New York, USA

Rivista Toxicological & Environmental Chemistry, Volume 90, Numero 5 Settembre 2008, pagine 997 – 1008

Astratto

Questo studio ha indagato l'associazione tra la vaccinazione con il vaccino a tripla serie contro l'epatite B prima del 2000 e la disabilità dello sviluppo in bambini di età compresa tra 1 e 9 anni (n = 1824), approssimata dalla segnalazione dei genitori che il loro bambino riceve un intervento precoce o servizi di istruzione speciale (EIS). I dati del National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2000 sono stati analizzati e adattati per il disegno dell'indagine mediante Taylor Linearization utilizzando il software SAS versione 9.1, con SAS callable SUDAAN versione 9.0.1. Le probabilità di ricevere EIS erano circa nove volte maggiori per i ragazzi vaccinati (n = 46) rispetto ai ragazzi non vaccinati (n = 7), dopo l'aggiustamento per i fattori confondenti. Questo studio ha trovato prove statisticamente significative che suggeriscono che i ragazzi negli Stati Uniti che erano stati vaccinati con il vaccino a tripla serie contro l'epatite B, durante il periodo in cui i vaccini venivano prodotti con timerosal, erano più suscettibili alla disabilità dello sviluppo rispetto ai ragazzi non vaccinati .

132.           L'IL-4 media i deficit neurocomportamentali ritardati indotti dalla vaccinazione neonatale contro l'epatite B che comporta la down-regulation del recettore IL4 nell'ippocampo

citochina

Xiao Wang, Junhua Yang, Zhiwei Xing, Hongyang Zhang, Yaru Wen, Fangfang Qi, Zejie Zuo, Jie Xu, Zhibin Yao

Dipartimento di Anatomia e Neurobiologia, Facoltà di Medicina di Zhongshan, Sun

Università Yat-sen, Repubblica Popolare Cinese

Laboratorio chiave per le funzioni cerebrali e le malattie della provincia del Guangdong, Zhongshan

Facoltà di Medicina, Università Sun Yat-sen, Repubblica Popolare Cinese

ASTRATTO

Abbiamo precedentemente verificato che la vaccinazione neonatale contro l'epatite B induceva neuroinfiammazione ippocampale e disturbi comportamentali nei topi. Tuttavia, l'esatto meccanismo di questi effetti rimane poco chiaro. In questo studio, abbiamo osservato che la vaccinazione neonatale contro l'epatite B induceva una risposta citochinica antinfiammatoria della durata di 4-5 settimane sia nel siero che nell'ippocampo, principalmente indicata da livelli elevati di IL-4. Tre settimane dopo il programma vaccinale, tuttavia, i topi vaccinati contro l'epatite B (HBV) mostravano una neuroinfiammazione ippocampale ritardata. In periferia, l'IL-4 è la principale citochina indotta da questo vaccino. Le analisi di correlazione hanno mostrato una relazione positiva nei livelli di IL-4 tra siero e ippocampo nei topi HBV. Pertanto, abbiamo studiato se la sovraesposizione neonatale all'IL-4 sistemica influenzi il cervello e il comportamento. Abbiamo osservato che i topi iniettati per via intraperitoneale con IL-4 ricombinante murina (mIL4) durante la prima infanzia presentavano neuroinfiammazione e deficit cognitivi simili a quelli indotti dalla vaccinazione neonatale contro l'epatite B. Successivamente, il meccanismo alla base degli effetti dell'IL-4 sul cervello nei topi è stato esplorato utilizzando una serie di esperimenti. In breve, questi esperimenti hanno mostrato che l'IL-4 media i deficit neurocomportamentali ritardati indotti dalla vaccinazione neonatale contro l'epatite B, che coinvolgono la permeabilità della barriera ematoencefalica neonatale e la down-regulation del recettore dell'IL-4. Questa scoperta suggerisce che gli eventi clinici relativi alla sovraesposizione neonatale all'IL-4, tra cui la vaccinazione neonatale contro l'epatite B e l'asma allergico nei neonati umani, possono avere implicazioni negative per lo sviluppo cerebrale e le funzioni cognitive.

133.           Il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico all'età di 10 anni è associato alle concentrazioni ematiche di interleuchine 4 e 10 durante il primo mese postnatale dei bambini nati estremamente pretermine.

Citochina. 12 maggio 2018;110:181-188. doi: 10.1016/j.cyto.2018.05.004.

Leviton A, Joseph RM, Allred EN, Fichorova RN, O’Shea TM, Kuban KKC, Dammann O7.

Boston Children's Hospital e Harvard Medical School, Boston, MA, USA.

Indirizzo elettronico: alan.leviton@childrens.harvard.edu.

Facoltà di Medicina dell'Università di Boston, Boston, MA, USA.

Boston Children's Hospital e Harvard Medical School, Boston, MA, USA. Brigham and Women's Hospital e Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.

Facoltà di Medicina dell'Università della Carolina del Nord, Chapel Hill, NC, USA. Boston Medical Center e Facoltà di Medicina dell'Università di Boston, Boston, MA, USA.

Tufts University School of Medicine, Boston, MA 02111, USA; Perinatale

Unità di neuroepidemiologia, Dipartimento di ginecologia e ostetricia, Facoltà di medicina di Hannover, 30623 Hannover, Germania

Astratto

SFONDO:

L'interleuchina (IL)-4 e l'IL-10 sono considerate principalmente citochine antinfiammatorie. Tuttavia, concentrazioni elevate sono state associate anche a patologie infiammatorie nei neonati.

METODI:

Abbiamo misurato le concentrazioni di IL-4 e IL-10, nonché di IL-8 e ICAM-1 in campioni di sangue prelevati il ​​21° giorno postnatale (N = 555), il 28° giorno (N = 521) e entrambi i giorni 21 e 28 (N = 449) da bambini nati estremamente pretermine (EP) (<28 settimane di gestazione) che all'età di 10 anni presentavano un punteggio Z del QI DAS-II > -2 (che si avvicina a un punteggio >70) e le seguenti valutazioni: CCC-2 e CSI-4, DAS-II, NEPSY-II, OWLS-II, SCQ e WIAT-III. Bambini selezionati sono stati valutati anche con l'ADI-R e l'ADOS-2. Abbiamo modellato il rischio di punteggi bassi o disfunzioni associate alle concentrazioni del quartile superiore di IL-4 e IL-10 in ciascun giorno e in entrambi i giorni.

RISULTATI:

I rischi di punteggi bassi nelle componenti "Animal Sorting" e "Frecce" del NEPSY-II, in entrambe le componenti dell'OWLS-II e nelle componenti "PseudoWord" e "Spelling" del WIAT-III erano più elevati tra i bambini che presentavano concentrazioni di IL-4 nel quartile superiore nei giorni 21 e 28 postnatali. I bambini che presentavano elevate concentrazioni di IL-10 nei giorni 21 e 28, individualmente e collettivamente, presentavano un rischio maggiore di punteggi bassi nella componente "Spelling" del WIAT-III. Elevate concentrazioni di IL-4 al giorno 28 erano associate a disturbi dello spettro autistico (ASD). Elevate concentrazioni di IL-10 al giorno 28 erano anche associate a un raddoppio del rischio di ASD, ma questo non ha raggiunto la significatività statistica. Le concentrazioni di IL-4 e IL-10 nel quartile superiore in entrambi i giorni non erano associate a un aumento del rischio di disfunzioni sociali, linguistiche o comportamentali.

CONCLUSIONE:

Tra i bambini nati EP, quelli che avevano concentrazioni di IL-4 e/o IL-10 nel quartile superiore nei giorni 21 e/o 28 postnatali avevano maggiori probabilità rispetto ai loro coetanei di avere punteggi bassi nei componenti delle valutazioni NEPSY-II, OWLS-II e WIAT-III, nonché di essere identificati come affetti da ASD.

134.           Induzione della metallotioneina nel cervelletto e nel cervello del topo con iniezione di timerosal a basso dosaggio.

Minami T, Miyata E, Sakamoto Y, Yamazaki H, Ichida S., Dipartimento di Scienze della Vita, Facoltà di Scienze e Ingegneria, Università di Kinki, 3-4-1 Kowakae, Higashi-osaka, Osaka, 577-8502, Giappone, minamita@life.kindai.ac.jp.

Biologia cellulare e tossicologia. 9 aprile 2009. [Pubblicazione elettronica anticipata]

Astratto

Il timerosal, un composto di etilmercurio, è utilizzato in tutto il mondo come conservante per vaccini. Abbiamo precedentemente osservato che la concentrazione di mercurio nel cervello di topo non aumentava con la dose clinica di timerosal iniettabile, ma aumentava nel cervello dopo l'iniezione di timerosal con lipopolisaccaride, anche se veniva somministrata una bassa dose di timerosal. Il timerosal può penetrare nel cervello, ma non è rilevabile quando viene iniettata una dose clinica di timerosal; pertanto, è stata osservata l'induzione di RNA messaggero (mRNA) e proteine ​​della metallotioneina (MT) nel cervelletto e nel cervello dei topi dopo l'iniezione di timerosal, poiché la MT è una proteina inducibile. L'mRNA di MT-1 è stato espresso a 6 e 9 ore sia nel cervello che nel cervelletto, ma l'espressione di mRNA di MT-1 nel cervelletto era tre volte superiore a quella nel cervello dopo l'iniezione di 12 microg/kg di timerosal. L'mRNA di MT-2 non è stato espresso fino a 24 ore in entrambi gli organi. L'mRNA di MT-3 è stato espresso nel cervelletto da 6 a 15 ore dopo l'iniezione, ma non nel cervello fino a 24 ore. Gli mRNA di MT-1 e MT-3 sono stati espressi nel cervelletto in modo dose-dipendente. Inoltre, la proteina MT-1 è stata rilevata da 6 a 72 ore nel cervelletto dopo l'iniezione di 12 microg/kg di timerosal e ha raggiunto il picco a 10 ore. MT-2 è stata rilevata nel cervelletto solo a 10 ore. Nel cervello, è stata rilevata una piccola quantità di proteina MT-1 a 10 e 24 ore, e non si sono osservati picchi di proteina MT-2 nel cervello. In conclusione, gli mRNA di MT-1 e MT-3, ma non l'mRNA di MT-2, vengono facilmente espressi nel cervelletto piuttosto che nel cervello in seguito all'iniezione di thimerosal a basso dosaggio. Si ritiene che il cervelletto sia un organo sensibile al thimerosal. Come risultato di questi risultati, in combinazione con la patologia cerebrale osservata nei pazienti con diagnosi di autismo, il presente studio contribuisce a supportare la possibile plausibilità biologica di come l'esposizione a basse dosi di mercurio da vaccini contenenti thimerosal possa essere associata all'autismo.

        135.          Il mercurio induce il rilascio di mediatori infiammatori dai mastociti umani

Duraisamy Kempuraj, Shahrzad Asadi, Bodi Zhang, Akrivi Manola, Jennifer Hogan, Erika Peterson, Theoharis C Theoharides

Rivista di neuroinfiammazione 2010, 7:20 doi:10.1186/1742-2094-7-20

Astratto

Contesto: È noto che il mercurio sia neurotossico, ma i suoi effetti sul sistema immunitario sono meno noti. I mastociti sono coinvolti nelle reazioni allergiche, ma anche nell'immunità innata e acquisita, nonché nell'infiammazione. Molti pazienti con Disturbi dello Spettro Autistico (ASD) presentano sintomi "allergici"; inoltre, la prevalenza di ASD nei pazienti con mastocitosi, caratterizzata da numerosi mastociti iperattivi nella maggior parte dei tessuti, è 10 volte superiore rispetto alla popolazione generale, suggerendo un coinvolgimento dei mastociti. Abbiamo quindi studiato l'effetto del cloruro di mercurio (HgCl2) sull'attivazione dei mastociti umani.

Metodi: i mastociti LAD2 leucemici umani coltivati ​​e i mastociti coltivati ​​derivati ​​dal sangue del cordone ombelicale umano normale (hCBMC) sono stati stimolati da HgCl2 (0,110 μM) per 10 minuti per il rilascio di beta-esosaminidasi o per 24 ore per la misurazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e del rilascio di IL-6 mediante ELISA.

Risultati: HgCl2 ha indotto un aumento di 2 volte del rilascio di β-esosaminidasi e anche un rilascio significativo di VEGF a 0,1 e 1 μM (rispettivamente 311±32 pg/106 cellule e 443±143 pg/106 cellule) dai mastociti LAD2 rispetto alle cellule di controllo (227±17 pg/106 cellule, n=5, p<0,05). L'aggiunta di HgCl2 (0,1 μM) alla sostanza neuropeptidica proinfiammatoria P (SP, 0,1 μM) ha avuto un'azione sinergica nell'indurre VEGF dai mastociti LAD2. L'HgCl2 ha anche stimolato un significativo rilascio di VEGF (360 ± 100 pg/106 cellule a 1 μM, n=5, p<0,05) dalle cellule hCBMC rispetto alle cellule di controllo (182 ±57 pg/106 cellule) e il rilascio di IL-6 (466±57 pg/106 cellule a 0,1 μM) rispetto alle cellule non trattate (13±25 pg/106 cellule, n=5, p<0,05). L'aggiunta di HgCl2 (0,1 μM) a SP (5 μM) ha ulteriormente aumentato il rilascio di IL-6. Conclusioni: l'HgCl2 stimola il rilascio di VEGF e IL-6 dai mastociti umani. Questo fenomeno potrebbe interrompere la barriera emato-encefalica e favorire l'infiammazione cerebrale. Di conseguenza, i risultati del presente studio forniscono un meccanismo biologico per spiegare come bassi livelli di mercurio possano contribuire alla patogenesi dell'ASD.

136.           L'ingrossamento del cervello è associato alla regressione nei ragazzi in età prescolare con disturbi dello spettro autistico

Neuroscienze

Istituto di ricerca medica sui disturbi dello sviluppo neurologico (MIND) e

Dipartimento di Psichiatria e Scienze Comportamentali, UC Davis School of

Medicina, Università della California, Sacramento, CA 95817;

Dipartimenti di Psichiatria e Biostatistica, Scuole di Harvard University

Medicina e Salute Pubblica, Ospedale McLean, Belmont, MA 02478; e

Dipartimento di Radiologia, Facoltà di Medicina UC Davis, Università della California, Sacramento, CA 95817

Proc Natl Acad Sci US A. 2011 13 dicembre; 108(50): 20195–20200.

Pubblicato online il 28 novembre 2011. doi: 10.1073/pnas.1107560108

Christine Wu Nordahl, Nicholas Lange, Deana D. Li, Lou Ann Barnett, Aaron Lee, Michael H. Buonocore, Tony J. Simon, Sally Rogers, Sally Ozonoff e David G. Amarala,

ASTRATTO

L'autismo è un disturbo eterogeneo con molteplici fenotipi comportamentali e biologici. La crescita cerebrale accelerata durante la prima infanzia è una caratteristica biologica ben consolidata dell'autismo. Il modello di esordio, ovvero precoce o regressivo, è un fenotipo comportamentale dell'autismo ampiamente studiato. Attualmente, tuttavia, si sa poco se, o come, lo stato di esordio sia correlato alla crescita cerebrale anomala. Abbiamo esaminato la relazione tra volume cerebrale totale e stato di esordio in un ampio campione di bambini e bambine di età compresa tra 2 e 4 anni con disturbo dello spettro autistico (ASD) [n = 53, nessuna regressione (nREG); n = 61, regressione (REG)] e un gruppo di controllo di controlli con sviluppo tipico di pari età (n = 66). Abbiamo anche esaminato le misurazioni retrospettive della circonferenza cranica dalla nascita fino ai 18 mesi di età. Abbiamo scoperto che un ingrossamento cerebrale anomalo era più comunemente riscontrato nei ragazzi con autismo regressivo. Le dimensioni del cervello nei ragazzi senza regressione non differivano da quelle dei controlli. Misurazioni retrospettive della circonferenza cranica indicano che la circonferenza cranica nei ragazzi con autismo regressivo è normale alla nascita, ma diverge dagli altri gruppi intorno ai 4-6 mesi di età. Non sono state riscontrate differenze nelle dimensioni del cervello nelle ragazze con autismo (n = 22, ASD; n = 24, controlli). Questi risultati suggeriscono che potrebbero esserci fenotipi neurali distinti associati a diversi esordi di autismo. Per i ragazzi con autismo regressivo, la divergenza nelle dimensioni del cervello si verifica ben prima che la perdita di abilità sia comunemente segnalata. Pertanto, una rapida crescita della testa può essere un fattore di rischio per l'autismo regressivo.

        137.           Permeabilità intestinale anomala nei bambini con autismo

Acta Paediatr. 1996 settembre;85(9):1076-9. doi: 10.1111/j.1651-2227.1996.tb14220.x.

P D’Eufemia  1 , M Celli, R Finocchiaro, L Pacifico, L Viozzi, M Zaccagnini, E Cardi, O Giardini

Affiliazione

    Istituto di Pediatria, Università La Sapienza di Roma, Italia.

Astratto

Abbiamo determinato l'insorgenza di danni alla mucosa intestinale utilizzando il test di permeabilità intestinale in 21 bambini autistici che non presentavano reperti clinici e di laboratorio compatibili con disturbi intestinali noti. Un'alterazione della permeabilità intestinale è stata riscontrata in 9 dei 21 pazienti autistici (43%), ma in nessuno dei 40 controlli. Rispetto ai controlli, questi nove pazienti hanno mostrato un recupero medio di mannitolo simile, ma un recupero medio di lattulosio significativamente più elevato (1,64% +/- 1,43 vs 0,38% +/- 0,14; P < 0,001). Ipotizziamo che un'alterazione della permeabilità intestinale possa rappresentare un possibile meccanismo per l'aumentato passaggio attraverso la mucosa intestinale di peptidi derivati ​​dagli alimenti con conseguenti anomalie comportamentali.

138.           Alterazioni della barriera ematoencefalica e della barriera epiteliale intestinale nei disturbi dello spettro autistico

Autismo molecolare, cervello, cognizione e comportamento, pubblicato: 29 novembre 2016

Maria Fiorentino, Anna Sapone, Stefania Senger, Stephanie S. Camhi, Sarah M.

Kadzielski, Timothy M. Buie, Deanna L. Kelly, Nicola Cascella and Alessio Fasano

Astratto

Sfondo

I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono condizioni complesse la cui patogenesi può essere attribuita alle interazioni gene-ambiente. Non esistono meccanismi definitivi che spieghino come i fattori scatenanti ambientali possano portare all'ASD, sebbene sia stato suggerito il coinvolgimento di infiammazione e immunità. Un traffico inappropriato di antigeni attraverso una barriera intestinale compromessa, seguito dal passaggio di questi antigeni o di complessi immuno-attivati ​​attraverso una barriera emato-encefalica (BEE) permissiva, può essere parte della catena di eventi che porta a questi disturbi. Il nostro obiettivo era indagare se un'alterazione della BEE e della permeabilità intestinale faccia parte della fisiopatologia dell'ASD.

Metodi

Sono stati analizzati i profili di espressione genica e proteica di tessuti post-mortem della corteccia cerebrale e del cervelletto di soggetti con ASD, schizofrenia (SCZ) e soggetti sani (HC), nonché biopsie duodenali di soggetti con ASD e HC. Sono state studiate le giunzioni strette e altre molecole chiave associate all'integrità e alla funzione dell'unità neurovascolare e alla neuroinfiammazione.

Risultati

I livelli di claudina (CLDN)-5 e -12 sono aumentati nella corteccia e nel cervelletto dei disturbi dello spettro autistico.

CLDN-3, tricellulina e MMP-9 erano più elevati nella corteccia dei pazienti con ASD. IL-8, tPA e IBA-1 erano sottoregolati nella corteccia della SCZ; IL-1b era aumentato nel cervelletto della SCZ. Sono state osservate differenze tra SCZ e ASD per la maggior parte dei geni analizzati in entrambe le aree cerebrali. La proteina CLDN-5 era aumentata nella corteccia e nel cervelletto dei pazienti con ASD, mentre CLDN-12 appariva ridotta sia nella corteccia dei pazienti con ASD che in quella dei pazienti con ASD. Nell'intestino, il 75% dei campioni di pazienti con ASD analizzati presentava una ridotta espressione dei componenti delle TJ che formano barriera (CLDN-1, OCLN, TRIC), mentre il 66% presentava un aumento dei CLDN che formano pori (CLDN-2, -10, -15) rispetto ai controlli.

Conclusioni

Nel cervello dei pazienti con ASD, si osserva un'espressione alterata di geni associati all'integrità della barriera emato-encefalica, associata a un aumento della neuroinfiammazione e a una possibile compromissione dell'integrità della barriera intestinale. Sebbene questi risultati sembrino specifici per l'ASD, la possibilità di sottogruppi di SCZ più distinti dovrebbe essere esplorata con ulteriori studi.

        139.           Un possibile meccanismo centrale nei disturbi dello spettro autistico, parte 1

Altern Ther Health Med. 2008 Nov-Dic;14(6):46-53.

Russell L Blaylock 

Belhaven College, Jackson, Mississippi, Stati Uniti.

PMID: 19043938

Astratto

I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono un gruppo di disturbi neuroevolutivi correlati, la cui incidenza è in aumento dagli anni '80. Nonostante la notevole quantità di dati raccolti dai casi, non è stato ancora individuato un meccanismo centrale. Un'attenta revisione dei casi di ASD rivela una serie di eventi che aderiscono a un meccanismo immunoeccitotossico. Questo meccanismo spiega il legame tra vaccinazioni eccessive, uso di alluminio ed etilmercurio come adiuvanti dei vaccini, allergie alimentari, disbiosi intestinale e formazione anomala del cervello in via di sviluppo. È stato ora dimostrato che l'attivazione cronica della microglia è presente nei cervelli autistici dai 5 ai 44 anni. Numerose prove, sia sperimentali che cliniche, indicano che l'attivazione microgliale ripetuta può innescare l'attivazione della microglia e che la successiva stimolazione può produrre una risposta microgliale esagerata che può essere prolungata. È anche noto che una forma fenotipica di attivazione della microglia può provocare un'eccessiva emissione di livelli neurotossici di eccitotossine, glutammato e acido chinolinico. Studi hanno dimostrato che un attento controllo dei livelli di glutammato nel cervello è essenziale per lo sviluppo delle vie neuronali e che eccessi possono causare l'arresto della migrazione neurale, nonché la perdita di dendritici e sinaptici. È stato anche dimostrato che alcune citochine, come il TNF-alfa, possono, tramite il suo recettore, interagire con i recettori del glutammato, potenziando la reazione neurotossica. Per descrivere questa interazione ho coniato il termine immunoeccitotossicità, che è descritto in questo articolo.

• 140. Proteina acida fibrillare gliale nel liquido cerebrospinale di bambini con autismo e altri disturbi neuropsichiatrici

Biol Psychiatry. 15 maggio 1993;33(10):734-43. doi: 10.1016/0006-3223(93)90124v.

G Ahlsén 1 , L Rosengren, M Belfrage, A Palm, K Haglid, A Hamberger, C Gillberg

1 Dipartimento di Neuropsichiatria Infantile, Università di Göteborg, Svezia

Astratto

Il liquido cerebrospinale (CSF) di 47 bambini e adolescenti con autismo è stato analizzato per il contenuto di due proteine ​​astrogliali, la proteina acida fibrillare gliale (GFA) e S-100. I risultati sono stati confrontati con quelli ottenuti in casi di età simile con altri disturbi neuropsichiatrici (n = 25) e in bambini normali (n = 10). S-100 non ha discriminato i gruppi l'uno dall'altro. Tuttavia, la GFA nell'autismo e nelle condizioni simil-autiche era a un livello quasi tre volte superiore a quello del gruppo normale. I risultati potrebbero implicare gliosi e danno cerebrale aspecifico nell'autismo. Un modello alternativo sarebbe l'aumento del turnover sinaptico indipendentemente dalla causa sottostante.

• 141 Un possibile meccanismo centrale nei disturbi dello spettro autistico, parte 2: immunoeccitotossicità

Alterna Ther Health Med. 2009 gennaio-febbraio;15(1):60-7.

Russell L Blaylock 

Belhaven College, Jackson, Mississippi, Stati Uniti.

PMID: 19161050

Astratto

In questa sezione, esploro gli effetti del mercurio e dell'infiammazione sulle reazioni di transulfurazione, che possono portare ad aumenti di androgeni, e come questo possa essere correlato alla preponderanza maschile dei disturbi dello spettro autistico (ASD). È noto che il mercurio interferisce con queste reazioni biochimiche e che livelli cronicamente elevati di androgeni potenziano anche gli effetti neuroevolutivi delle eccitotossine. Sia gli androgeni che il glutammato alterano le oscillazioni del calcio neuronale e gliale, che sono note per regolare la migrazione cellulare, la maturazione e la struttura citoarchitettonica finale del cervello. Studi hanno anche dimostrato alti livelli di DHEA e bassi livelli di DHEA-S nei disturbi dello spettro autistico, che possono derivare sia dalla tossicità del mercurio che dall'infiammazione cronica. L'attivazione cronica della microglia sembra essere un segno distintivo dei disturbi dello spettro autistico. La stimolazione immunitaria periferica, il mercurio e livelli elevati di androgeni possono tutti stimolare l'attivazione della microglia. L'aumento dei livelli di omocisteina nei pazienti con ASD è collegato sia ai problemi di transulfurazione che alla tossicità cronica da mercurio. L'omocisteina e in particolare i suoi prodotti metabolici sono potenti eccitotossine. Strettamente collegate all'aumento dei livelli di DHEA, l'eccitotossicità e la tossicità da mercurio sono anomalie nella funzione mitocondriale. Numerosi studi hanno dimostrato che una ridotta produzione di energia da parte dei mitocondri aumenta notevolmente l'eccitotossicità. Infine, discuterò gli effetti dell'infiammazione cronica e degli elevati livelli di mercurio su glutatione e metallotioneina.

• 142. Una teoria neurochimica dell'autismo

Punti di vista | Volume 2, P174-177, 1979, DOI:https://doi.org/10.1016/01662236(79)90071-7

Jaak Panksepp

J. Panksepp è professore di ricerca presso il Dipartimento di Psicologia della Bowling Green State University, Bowling Green, OH 43403, USA

Astratto

La consapevolezza dell'esistenza di un disturbo cerebrale, come quello racchiuso nell'autismo infantile precoce, è venuta alla ribalta solo negli ultimi anni. Forse per questo motivo, non vi è apparente accordo su quali dei sintomi del disturbo, ovvero disturbi emotivi o difetti cognitivi, siano primari e quali secondari. Né esiste ancora un trattamento medico generalmente accettato né una teoria neurochimica coerente dell'autismo. In questo articolo, Jaak Panksepp avanza l'idea che l'autismo sia un disturbo emotivo derivante da un'alterazione dei sistemi oppioidi nel cervello e, pertanto, propone, come possibilità, la terapia con antagonisti degli oppioidi per la sindrome autistica.

• 143. Influenza dei vaccini pediatrici sulla crescita dell'amigdala e sul legame del ligando oppioide nei neonati di macaco rhesus: uno studio pilota

Acta Neurobiol Exp 2010, 70: 147–164 Società polacca di neuroscienze – PTBUN, Istituto Nencki di biologia sperimentale

Laura Hewitson1,2,*, Brian J. Lopresti3, Carol Stott4, N. Scott Mason3 e Jaime Tomko1

Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, Facoltà di Medicina dell'Università di Pittsburgh

Medicina, Pittsburgh, PA, USA; Thoughtful House Center for Children, Austin,

TX, USA; Dipartimento di Radiologia, Facoltà di Medicina dell'Università di Pittsburgh,

Pittsburgh, PA, USA; 4Scienziato indipendente abilitato, Cambridge, Regno Unito;

Astratto

Questo studio pilota longitudinale caso-controllo ha esaminato la crescita dell'amigdala nei neonati di macaco rhesus sottoposti al programma vaccinale infantile completo degli Stati Uniti (1994-1999). Sono state condotte neuroimmagini longitudinali strutturali e funzionali per esaminare gli effetti centrali del regime vaccinale sullo sviluppo cerebrale. I neonati di controllo esposti al vaccino e a cui era stata iniettata soluzione salina sono stati sottoposti a risonanza magnetica e PET a circa 4 e 6 mesi di età, rappresentando due intervalli di tempo specifici all'interno del programma vaccinale. Le analisi volumetriche hanno mostrato che gli animali esposti non hanno subito i cambiamenti maturativi nel tempo del volume dell'amigdala osservati negli animali non esposti. Dopo aver controllato il volume dell'amigdala sinistra, il legame dell'antagonista oppioide [11C]diprenorfina (DPN) negli animali esposti è rimasto relativamente costante nel tempo, rispetto agli animali non esposti, in cui si è verificata una significativa diminuzione del legame [11C]DPN. Questi risultati suggeriscono che i cambiamenti maturativi nel volume dell'amigdala e la capacità di legame del [11C]DPN nell'amigdala sono stati significativamente alterati nei macachi neonati sottoposti al programma vaccinale. Il macaco neonato è un modello animale rilevante in cui studiare specifiche esposizioni ambientali e neuroimaging strutturale/funzionale durante lo sviluppo neurologico.

144.           I linfociti coltivati ​​da bambini autistici e fratelli non autistici regolano positivamente l'RNA della proteina da shock termico in risposta alla sfida del timerosal.

Neurotossicologia. 2006 settembre;27(5):685-92. Epub 2006 giugno 16.

Walker SJ, Segal J, Aschner M.

Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia, Wake Forest University School of

Medicina, Winston-Salem, NC 27156, USA. swalker@wfubmc.edu

Astratto

Astratto

Esistono segnalazioni che suggeriscono che alcuni bambini autistici non siano in grado di sviluppare una risposta adeguata in seguito all'esposizione a tossine ambientali. Questo potenziale deficit, unito alla somiglianza nelle presentazioni cliniche dell'autismo e di alcune tossicità da metalli pesanti, ha portato a ipotizzare che l'avvelenamento da metalli pesanti possa svolgere un ruolo nell'eziologia dell'autismo in individui particolarmente predisposti. Il timerosal, un conservante antimicrobico precedentemente aggiunto di routine ai vaccini multidose per l'infanzia, è composto per il 49,6% da etilmercurio. Sulla base dei livelli di questa tossina che i bambini ricevono attraverso i programmi di immunizzazione di routine nei primi anni di vita, è stato ipotizzato che il timerosal possa essere un potenziale meccanismo scatenante che contribuisce all'autismo negli individui predisposti. Un potenziale fattore di rischio in questi individui potrebbe essere l'incapacità di sovraregolare adeguatamente la biosintesi della metallotioneina (MT) in risposta alla presentazione di un'esposizione a metalli pesanti. Per indagare questa ipotesi, linfociti in coltura (ottenuti dall'Autism Genetic Resource Exchange, AGRE) provenienti da bambini autistici e fratelli non autistici sono stati sottoposti a stimolazione con 10 microM di etilmercurio, 150 microM di zinco o terreno di coltura fresco (controllo). Dopo la stimolazione, l'RNA totale è stato estratto e utilizzato per interrogare i microarray di DNA dell'«intero genoma». I linfociti in coltura stimolati con zinco hanno risposto con un'impressionante sovraregolazione dei trascritti delle MT (almeno nove diverse MT sono state sovraespresse), mentre le cellule stimolate con thimerosal hanno risposto sovraregolando numerosi trascritti della proteina da shock termico, ma non le MT. Sebbene non vi fossero differenze apparenti tra le risposte dei fratelli autistici e non autistici in questo gruppo di campionamento molto piccolo, le differenze nei profili di espressione tra le cellule trattate con zinco rispetto a quelle trattate con thimerosal erano notevoli. La determinazione della risposta cellulare a livello di espressione genica ha importanti implicazioni per la comprensione e il trattamento delle condizioni che derivano dall'esposizione a composti neurotossici.

• 145. Come spiegare l'autismo: i metalli pesanti e la questione dell'incidenza

Acta Neurobiol Exp 2010, 70: 165–176

Mary Catherine DeSoto* e Robert T. Hitlan, Dipartimento di Psicologia, Università dell'Iowa settentrionale, Cedar Falls, Iowa, USA

Le ragioni dell'aumento della prevalenza dell'autismo sono oggetto di un acceso dibattito professionale. Attraverso una valutazione critica di alcune ricerche utilizzate per mettere in discussione l'esistenza di un aumento dei casi e la correlazione tra l'aumento dei livelli di autismo e l'esposizione ambientale a tossine (Soden et al. 2007, Thompson et al. 2007, Barbaresi et al. 2009), intendiamo valutare lo stato attuale delle conoscenze scientifiche. Inoltre, abbiamo esaminato la ricerca empirica sul tema dell'autismo e delle tossine da metalli pesanti. Nel complesso, le diverse cause che hanno portato all'aumento delle diagnosi di autismo sono probabilmente molteplici e la comprensione delle cause è uno degli argomenti di salute più importanti oggi. Sosteniamo che la ricerca scientifica non supporti il ​​rifiuto del legame tra il disturbo del neurosviluppo dell'autismo e l'esposizione a sostanze tossiche.

• 146 Escrezione di porfirina urinaria nei bambini neurotipici e autistici Environ Health Perspect. 2010 ottobre;118(10):1450-7. Epub 2010 giugno 24.

Woods JS, Armel SE, Fulton DI, Allen J, Wessels K, Simmonds PL,

Granpeesheh D, Mumper E, Bradstreet JJ, Echeverria D, Heyer NJ, Rooney JP.,

Dipartimento di Scienze della Salute Ambientale e del Lavoro, Università di Washington

Astratto

PREMESSA: L'aumento delle concentrazioni urinarie di pentacarbossil-, precopro- e copro-porfirine è stato associato all'esposizione prolungata al mercurio (Hg) negli adulti e aumenti comparabili sono stati attribuiti all'esposizione al Hg nei bambini con autismo (AU).

OBIETTIVI: Questo studio è stato progettato per misurare e confrontare le concentrazioni di porfirina urinaria nei bambini neurotipici (NT) e nei bambini della stessa età con autismo, e per esaminare l'associazione tra i livelli di porfirina e l'esposizione passata o attuale a Hg nei bambini con autismo.

METODI: Questo studio esplorativo ha arruolato 278 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni. Abbiamo valutato tre gruppi: AU, disturbo pervasivo dello sviluppo non altrimenti specificato (PDD-NOS) e NT. Le madri/caregiver hanno fornito informazioni al momento dell'arruolamento in merito all'esposizione medica, dentale e alimentare. Campioni di urina di tutti i bambini sono stati prelevati per l'analisi di porfirina, creatinina e Hg.

Sono state valutate le differenze tra i gruppi per i livelli medi di porfirina e Hg. È stata condotta un'analisi di regressione logistica per determinare se i livelli di porfirina fossero associati a un aumento del rischio di autismo.

RISULTATI: Le concentrazioni medie di porfirina urinaria sono naturalmente elevate nei bambini piccoli e diminuiscono fino a 2,5 volte tra i 2 e i 12 anni di età. Concentrazioni elevate di copro- (p < 0,009), esacarbossi- (p < 0,01) e pentacarbossi- (p < 0,001) porfirina erano significativamente associate all'autismo ma non alla PDD-NOS. Non sono state riscontrate differenze tra NT e AU nei livelli di Hg urinario o nella passata esposizione a Hg, determinata dal consumo di pesce, dal numero di otturazioni in amalgama dentale o dai vaccini ricevuti. CONCLUSIONI: Questi risultati identificano il metabolismo disordinato della porfirina come una caratteristica saliente dell'autismo. Le esposizioni a Hg erano comparabili tra i gruppi diagnostici e non era evidente un modello di porfirina coerente con quello osservato negli adulti esposti a Hg.

• 147. Disfunzione mitocondriale nei disturbi dello spettro autistico: una revisione sistematica e meta-analisi

Pubblicazione online anticipata di Molecular Psychiatry 25 gennaio 2011;doi:

10.1038/mp.2010.136

DA Rossignol e RE Frye

Astratto

È stata condotta una ricerca bibliografica completa per raccogliere prove di disfunzione mitocondriale nei disturbi dello spettro autistico (ASD) con due obiettivi principali. In primo luogo, sono state identificate le caratteristiche della disfunzione mitocondriale nella popolazione generale di bambini con ASD. In secondo luogo, le caratteristiche della disfunzione mitocondriale nei bambini con ASD e concomitante malattia mitocondriale (MD) sono state confrontate con la letteratura pubblicata su due popolazioni generali: bambini con ASD senza MD e bambini senza ASD con MD. La prevalenza di MD nella popolazione generale con ASD era del 5,0% (intervallo di confidenza al 95% 3,2, 6,9%), molto più alta di quella riscontrata nella popolazione generale (~0,01%). La prevalenza di valori anomali dei biomarcatori di disfunzione mitocondriale era elevata nei bambini con ASD, molto più alta della prevalenza di MD. Le varianze e i valori medi di molti biomarcatori mitocondriali (lattato, piruvato, carnitina e ubichinone) erano significativamente diversi tra ASD e controlli. Alcuni marcatori sono correlati alla gravità dell'ASD. Studi di neuroimaging, in vitro e post-mortem sul cervello sono risultati coerenti con un'elevata prevalenza di disfunzione mitocondriale nell'ASD. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che i bambini con ASD presentano uno spettro di disfunzioni mitocondriali di diversa gravità. Sono state identificate diciotto pubblicazioni che rappresentano un totale di 112 bambini con ASD e MD (ASD/MD). La prevalenza di regressione dello sviluppo (52%), crisi convulsive (41%), ritardo motorio (51%), anomalie gastrointestinali (74%), sesso femminile (39%) e livelli elevati di lattato (78%) e piruvato (45%) era significativamente più elevata nell'ASD/MD rispetto alla popolazione generale con ASD. La prevalenza di molte di queste anomalie era simile a quella della popolazione generale di bambini con MD, suggerendo che l'ASD/MD rappresenti un sottogruppo distinto di bambini con MD. La maggior parte dei casi di ASD/MD (79%) non era associata ad anomalie genetiche, aumentando la possibilità di una disfunzione mitocondriale secondaria. Gli studi sul trattamento di ASD/MD sono stati limitati, sebbene siano stati osservati miglioramenti in alcuni studi con carnitina, coenzima Q10 e vitamine del gruppo B. Molti studi presentavano limitazioni, tra cui piccole dimensioni del campione, bias di riferimento o di pubblicazione e variabilità nei protocolli per la selezione dei bambini per l'iter diagnostico per la MD, la raccolta di biomarcatori mitocondriali e la definizione della MD. Nel complesso, queste prove supportano l'idea che la disfunzione mitocondriale sia associata

con ASD. Sono necessari ulteriori studi per definire meglio il ruolo della disfunzione mitocondriale nell'ASD.

• 148. L'effetto di sensibilizzazione del timerosal è mediato in vitro tramite specie reattive dell'ossigeno e segnalazione del calcio .

Tossicologia. Luglio – agosto 2010;274(1-3):1-9. Epub 10 maggio 2010.

Migdal C, Foggia L, Tailhardat M, Courtellemont P, Haftek M, Serres M.

Il timerosal, un derivato del mercurio composto da cloruro di etilmercurio (EtHgCl) e acido tiosalicilico (TSA), è ampiamente utilizzato come conservante in vaccini e prodotti cosmetici e causa reazioni cutanee. Poiché le cellule dendritiche (DC) svolgono un ruolo essenziale nella risposta immunitaria, la potenza di sensibilizzazione delle sostanze chimiche è stata studiata in vitro utilizzando U937, una linea cellulare promielomonocitica umana utilizzata come surrogato della differenziazione e dell'attivazione monocitaria. Attualmente, questa linea cellulare è in fase di validazione da parte dell'ECVAM (Centro Europeo per la Validazione di Metodi Alternativi) come metodo alternativo per la discriminazione delle sostanze chimiche. Il timerosal e i derivati ​​del mercurio hanno indotto in U937 una sovraespressione di CD86 e la secrezione di interleuchina (IL)-8 in modo simile all'1-cloro-2,4-dinitrobenzene (DNCB), un sensibilizzante utilizzato come controllo positivo per l'attivazione delle DC. I non sensibilizzanti, dicloronitrobenzene (DCNB), TSA e sodio dodecil solfato (SDS), un irritante, non hanno avuto effetto. L'attivazione di U937 è stata prevenuta dal pretrattamento cellulare con N-acetil-cisteina (NAC), ma non con antiossidanti indipendenti dai tioli, ad eccezione della vitamina E, che ha influenzato l'espressione di CD86 prevenendo la perossidazione lipidica delle membrane cellulari. Thimerosal, EtHgCl e DNCB hanno indotto la deplezione del glutatione (GSH) e la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) entro 15 minuti; un altro picco è stato rilevato dopo 2 ore solo per i composti del mercurio. MitoSOX, una sonda fluorescente mitocondriale specifica, ha confermato che le ROS erano prodotte essenzialmente dai mitocondri in correlazione con la depolarizzazione della membrana. Le variazioni della permeabilità della membrana mitocondriale indotte dal mercurio sono state invertite dalla NAC, ma non dagli antiossidanti indipendenti dai tioli. Anche il timerosal e l'EtHgCl hanno indotto un afflusso di calcio (Ca(2+)) con un picco a 3 ore, suggerendo che l'afflusso di Ca(2+) sia un evento secondario all'induzione di ROS, poiché l'afflusso di Ca(2+) è stato soppresso dopo il pretrattamento con NAC, ma non con antiossidanti indipendenti dai tioli. L'afflusso di Ca(2+) è stato soppresso anche quando il terreno di coltura è stato privato di Ca(2+), confermando la specificità della misura. In conclusione, questi dati suggeriscono che il timerosal ha indotto l'attivazione di U937 tramite stress ossidativo da riserve mitocondriali e depolarizzazione della membrana mitocondriale con un effetto primordiale dei gruppi tiolici. È stata dimostrata un'interazione tra ROS e afflusso di Ca(2+).

• 149. Cosa sta succedendo? La questione delle tendenze temporali nell'autismo .

Rappresentante della sanità pubblica 2004 novembre-dicembre;119(6):536-51.

Blaxill MF.

Astratto

L'aumento della prevalenza segnalata di autismo e disturbi dello spettro autistico negli ultimi anni ha alimentato la preoccupazione per le possibili cause ambientali. L'autore esamina la letteratura disponibile sulle indagini e trova prove di forti aumenti della prevalenza sia negli Stati Uniti che nel Regno Unito, che non possono essere spiegati da cambiamenti nei criteri diagnostici o miglioramenti nell'accertamento dei casi. L'accertamento incompleto dei casi di autismo nella popolazione infantile è la principale fonte di distorsioni prevedibili nelle indagini sulla prevalenza; tuttavia, questo distorcere ha, se non altro, ostacolato l'individuazione di una tendenza al rialzo nelle indagini recenti. Il confronto dei tassi di autismo per anno di nascita per specifiche aree geografiche fornisce la base più solida per la valutazione delle tendenze. Tali confronti mostrano un forte aumento recente dei tassi di autismo e disturbi dello spettro autistico sia negli Stati Uniti che nel Regno Unito. I tassi di autismo segnalati negli Stati Uniti sono aumentati da < 3 ogni 10.000 bambini negli anni '70 a > 30 ogni 10.000 bambini negli anni '90, un aumento di 10 volte. Nel Regno Unito, i tassi di autismo sono aumentati da < 10 ogni 10.000 negli anni '80 a circa 30 ogni 10.000 negli anni '90. I tassi segnalati per l'intero spettro dei disturbi autistici sono aumentati da un intervallo di 5-10 ogni 10.000 a un intervallo di 50-80 ogni 10.000 nei due Paesi. Un approccio precauzionale suggerisce che la crescente incidenza dell'autismo dovrebbe essere una questione di urgente preoccupazione pubblica.

• 150. Ritrattato – Vaccini e autismo 

Medicina di laboratorio, settembre 2002, numero 9, volume 33

Dott. Bernard Rimland, Dott. Woody McGinnis

Istituto di ricerca sull'autismo, San Diego, CA

Estratto: « Le vaccinazioni possono essere uno dei fattori scatenanti dell'autismo. Dati sostanziali dimostrano un'anomalia immunitaria in molti bambini autistici, compatibile con una ridotta resistenza alle infezioni, l'attivazione della risposta infiammatoria e l'autoimmunità. Una ridotta resistenza può predisporre al danno da vaccino nell'autismo .»

• 151. Aspetti teorici dell'autismo: cause - Una revisione

Journal of Immunotoxicology, gennaio-marzo 2011, vol. 8, n. 1, pagine 68-79

Dott.ssa Helen V. Ratajczak

L'autismo, un disturbo pervasivo dello sviluppo (PDD), è in forte aumento dalla sua descrizione da parte di Leo Kanner nel 1943. Inizialmente stimata in 4-5 casi su 10.000 bambini, l'incidenza dell'autismo è ora di 1 su 110 negli Stati Uniti e di 1 su 64 nel Regno Unito, con incidenze simili in tutto il mondo. Ricercando informazioni dal 1943 a oggi nei database PubMed e Ovid Medline, questa revisione riassume i risultati che correlano la tempistica delle variazioni di incidenza con i cambiamenti ambientali. L'autismo potrebbe derivare da più di una causa, con manifestazioni diverse in individui diversi che condividono sintomi comuni. Le cause documentate dell'autismo includono mutazioni e/o delezioni genetiche, infezioni virali ed encefalite successiva a vaccinazione. Pertanto, l'autismo è il risultato di difetti genetici e/o infiammazione del cervello. L'infiammazione potrebbe essere causata da una placenta difettosa, da una barriera emato-encefalica immatura, dalla risposta immunitaria della madre a un'infezione durante la gravidanza, da un parto prematuro, da un'encefalite nel bambino dopo la nascita o da un ambiente tossico.

• 152. Nascita pretermine, vaccinazione e disturbi dello sviluppo neurologico: uno studio trasversale su bambini vaccinati e non vaccinati di età compresa tra 6 e 12 anni

Anthony R Mawson, Azad R Bhuiyan, Brian D Ray, Binu Jacob

Dipartimento di Epidemiologia e Biostatistica, Facoltà di Sanità Pubblica, Jackson

Università statale, Jackson, MS 39213, USA

National Home Education Research Institute, PO Box 13939, Salem, OR 97309, USA

J Transl Sci 3: DOI: 10.15761/JTS.1000187, 24 aprile 2017

Astratto

Circa l'8-27% dei neonati estremamente pretermine sviluppa sintomi di disturbo dello spettro autistico, ma le cause non sono ben comprese. I neonati pretermine ricevono le stesse dosi di vaccini raccomandati e con lo stesso calendario vaccinale dei neonati a termine. Il possibile ruolo della vaccinazione nei disturbi dello sviluppo neurologico (NDD) tra i neonati prematuri è sconosciuto, in parte perché gli studi clinici pre-autorizzazione sui vaccini pediatrici hanno escluso i neonati ex pretermine. Questo articolo esplora l'associazione tra parto pretermine, vaccinazione e NDD, sulla base di un'analisi secondaria dei dati di un sondaggio anonimo di madri, confrontando la storia della nascita e gli esiti di salute di bambini vaccinati e non vaccinati, istruiti a casa, di età compresa tra 6 e 12 anni. È stato ottenuto un campione di convenienza di 666 bambini, di cui 261 (39%) non vaccinati e il 7,5% con NDD.

(definito come disturbo dell'apprendimento, disturbo da deficit di attenzione e iperattività e/o

Disturbo dello Spettro Autistico) e il 7,7% è nato pretermine. Non è stata trovata alcuna associazione tra nascita pretermine e NDD in assenza di vaccinazione, ma la vaccinazione è stata significativamente associata a NDD nei bambini nati a termine (OR 2,7, IC 95%: 1,2, 6,0). Tuttavia, la vaccinazione associata a nascita pretermine è stata associata a un aumento delle probabilità di NDD, che variava da 5,4 (IC 95%: 2,5, 11,9) rispetto ai bambini vaccinati ma non pretermine, a 14,5 (IC 95%:

5,4, 38,7) rispetto ai bambini che non erano né prematuri né vaccinati.

I risultati di questo studio pilota suggeriscono indizi sull'epidemiologia e la causalità dei disturbi neurodegenerativi (NDD), ma mettono in dubbio la sicurezza delle attuali pratiche vaccinali per i neonati prematuri. Sono necessarie ulteriori ricerche per convalidare e indagare queste associazioni al fine di ottimizzare l'impatto dei vaccini sulla salute dei bambini.

153. Esposizione iatrogena al mercurio dopo la vaccinazione contro l'epatite B nei neonati prematuri

The Journal of Pediatrics, Volume 136, Numero 5, Maggio 2000, Pagine 679–681

Gregory V. Stajich, dottore in farmacia, Gaylord P. Lopez, dottore in farmacia, ABAT, Sokei W. Harry,

Laurea in medicina e chirurgia, MPH, William R. Sexson, MD

Mercer University, Southern School of Pharmacy, Atlanta, Georgia; Georgia

Centro antiveleni, Grady Health System, Atlanta; Centro antiveleni della Georgia, Georgia Health System, Atlanta e Emory University, Facoltà di Medicina, Atlanta, Georgia.

Il timerosal, un derivato del mercurio, è utilizzato come conservante nei vaccini contro l'epatite B. Abbiamo misurato i livelli totali di mercurio prima e dopo la somministrazione di questo vaccino in 15 neonati pretermine e 5 neonati a termine. Il confronto dei livelli di mercurio pre e post-vaccinazione ha mostrato un aumento significativo sia nei neonati pretermine che in quelli a termine dopo la vaccinazione. Inoltre, i livelli di mercurio post-vaccinazione erano significativamente più elevati nei neonati pretermine rispetto ai neonati a termine. Poiché è noto che il mercurio è una potenziale neurotossina per i neonati, sono necessari ulteriori studi sulla sua farmacodinamica.

154.           Ipotesi: i vaccini coniugati potrebbero predisporre i bambini ai disturbi dello spettro autistico

Ipotesi mediche. 2011 dicembre;77(6):940-7. doi: 10.1016/j.mehy.2011.08.019. Epub 2011 ottobre 10.

Brian J Richmand 

PMID: 21993250 DOI: 10.1016/j.mehy.2011.08.019

Astratto

Il primo vaccino coniugato è stato approvato negli Stati Uniti nel 1988 per proteggere neonati e bambini piccoli dal batterio capsulare Haemophilus influenzae di tipo b (Hib). Dalla sua introduzione negli Stati Uniti, questo vaccino è stato approvato nella maggior parte dei paesi sviluppati, tra cui Danimarca e Israele, dove è stato aggiunto ai programmi vaccinali nazionali rispettivamente nel 1993 e nel 1994. Si sono registrati notevoli aumenti nella prevalenza segnalata di disturbi dello spettro autistico (DSA) tra i bambini negli Stati Uniti a partire dalle coorti di nascita alla fine degli anni '80 e in Danimarca e Israele a partire da circa 4-5 anni dopo. Sebbene questi aumenti possano in parte riflettere bias di accertamento, un fattore scatenante esogeno potrebbe spiegare una parte significativa degli aumenti segnalati di DSA. Si ipotizza che l'introduzione del vaccino coniugato Hib negli Stati Uniti nel 1988 e la sua successiva introduzione in Danimarca e Israele potrebbero spiegare una parte sostanziale degli aumenti iniziali di DSA in quei paesi. Il perdurare della tendenza all'aumento dei tassi di ASD potrebbe essere ulteriormente spiegato dall'aumento dell'uso del vaccino, dalla modifica dell'età raccomandata per la vaccinazione negli Stati Uniti nel 1990 da 15 a 2 mesi, dall'aumento dell'immunogenicità del vaccino attraverso modifiche nella sua proteina trasportatrice e dalla successiva introduzione del vaccino coniugato per lo Streptococcus pneumoniae. Sebbene i vaccini coniugati siano stati altamente efficaci nel proteggere i neonati e i bambini piccoli dalla significativa morbilità e mortalità causate da Hib e S. pneumoniae, i potenziali effetti dei vaccini coniugati sullo sviluppo neurale meritano un esame più approfondito. I vaccini coniugati modificano radicalmente il funzionamento del sistema immunitario dei neonati e dei bambini piccoli, deviando le loro risposte immunitarie agli antigeni carboidratici bersaglio da uno stato di iporeattività a una robusta risposta mediata dalle cellule B B2. Questo periodo di ipo-reattività agli antigeni dei carboidrati coincide con l'intenso processo di mielinizzazione nei neonati e nei bambini piccoli, e i vaccini coniugati potrebbero aver interrotto le forze evolutive che hanno favorito lo sviluppo precoce del cervello rispetto alla necessità di proteggere i neonati e i bambini piccoli dai batteri capsulari.

155.           I neonati nati tardivamente/moderatamente pretermine hanno un rischio maggiore di risultare positivi allo screening per l'autismo all'età di 2 anni.

J Pediatr. 2015 febbraio;166(2):269-75.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.10.053. Epub 2014, 2 dicembre.

Guy A1, Seaton SE2, Boyle EM2, Draper ES2, Field DJ2, Manktelow BN2, Marlow N3, Smith LK2, Johnson S4.

1Dipartimento di Scienze della Salute, Università di Leicester, Leicester, Regno Unito

Regno Unito; Facoltà di Psicologia, Università di Warwick, Coventry, Regno Unito.

2Dipartimento di Scienze della Salute, Università di Leicester, Leicester, Regno Unito.

3Dipartimento di Neonatologia Accademica, Istituto per la Salute della Donna, University College London, Londra, Regno Unito.

4Dipartimento di Scienze della Salute, Università di Leicester, Leicester, Regno Unito. Indirizzo e-mail: sjj19@le.ac.uk.

Astratto

OBIETTIVI:

Valutare la prevalenza di screening positivi utilizzando il questionario Modified Checklist for Autism in Toddlers (M-CHAT) e l'intervista di follow-up nei neonati pretermine tardivi e moderatamente prematuri (LMPT; 32-36 settimane) e nei controlli nati a termine.

PROGETTO DELLO STUDIO:

Studio di coorte prospettico basato sulla popolazione di 1130 neonati LMPT e 1255 nati a termine. I genitori hanno compilato il questionario M-CHAT all'età corretta di 2 anni. I genitori dei neonati con screening positivi al questionario sono stati seguiti con un'intervista telefonica per chiarire gli item non superati. Il questionario M-CHAT è stato nuovamente valutato e i neonati sono stati classificati come veri o falsi positivi. Gli esiti neurosensoriali, cognitivi e comportamentali sono stati valutati utilizzando il report dei genitori.

RISULTATI:

I genitori di 634 (57%) neonati LMPT e di 761 (62%) nati a termine hanno compilato il questionario MCHAT. I neonati LMPT presentavano un rischio significativamente più elevato di un risultato positivo al questionario rispetto ai controlli (14,5% vs 9,2%; rischio relativo [RR] 1,58; IC al 95% 1,18, 2,11). Dopo il follow-up, un numero significativamente maggiore di neonati LMPT rispetto ai controlli ha ottenuto un risultato positivo al questionario (2,4% vs 0,5%; RR 4,52; 1,51, 13,56). Questo dato è rimasto significativo anche dopo aver escluso i neonati con deficit neurosensoriali (2,0% vs 0,5%; RR 3,67; 1,19, 11,3).

CONCLUSIONI:

I neonati LMPT presentano un rischio significativamente maggiore di positività allo screening per l'autismo. Un colloquio di follow-up M-CHAT è essenziale, poiché lo screening per i disturbi dello spettro autistico è particolarmente confuso nelle popolazioni pretermine. I neonati con risultati falsi positivi sono a rischio di problemi cognitivi e comportamentali.

156.           Nascita pretermine, mortalità e morbilità: uno studio quasi sperimentale basato sulla popolazione .

JAMA Psychiatry. Novembre 2013;70(11):1231-40. doi:

10.1001/jamapsychiatry.2013.2107.

D'Onofrio BM1, Classe QA, Rickert ME, Larsson H, Långström N, Lichtenstein P.

Dipartimento di Scienze Psicologiche e del Cervello, Università dell'Indiana, Bloomington.

Astratto

IMPORTANZA:

La nascita pretermine è associata a un aumento della mortalità e della morbilità. Tuttavia, studi precedenti non sono stati in grado di esaminare rigorosamente se siano fattori confondenti a causare queste associazioni, piuttosto che gli effetti dannosi della nascita pretermine.

OBIETTIVO:

Per stimare in che misura le associazioni tra età gestazionale precoce e mortalità e morbilità della prole siano il risultato di fattori confondenti, utilizzando un disegno quasi sperimentale, l'approccio di confronto tra fratelli e controllando le covariate statistiche che variavano all'interno delle famiglie.

PROGETTAZIONE, AMBIENTAZIONE E PARTECIPANTI:

Uno studio di coorte basato sulla popolazione, che combina i registri svedesi per identificare tutti gli individui nati in Svezia dal 1973 al 2008 (3.300.708 figli di 1.736.735 madri) e collegarli a molteplici risultati.

PRINCIPALI RISULTATI E MISURE:

Mortalità della prole (durante l'infanzia e durante la prima età adulta) e risultati psichiatrici (disturbo psicotico o bipolare, autismo, disturbo da deficit di attenzione/iperattività, tentativi di suicidio, uso di sostanze e criminalità), accademici (voti insufficienti e risultati scolastici insufficienti) e sociali (partnership, genitorialità, basso reddito e prestazioni di assistenza sociale) fino al 2009.

RISULTATI:

Nella popolazione, è stata osservata una relazione dose-risposta tra gestazione precoce e misure di esito. Ad esempio, la nascita pretermine estrema (23-27 settimane di gestazione) è stata associata a mortalità infantile (odds ratio, 288,1; IC al 95%, 271,7-305,5), autismo (hazard ratio [HR], 3,2; IC al 95%, 2,6-4,0) , basso livello di istruzione (HR, 1,7; 1,5-2,0) e prestazioni di assistenza sociale (HR, 1,3; 1,2-1,5) rispetto alla prole nata a termine. Le associazioni tra gestazione precoce e mortalità e morbilità psichiatrica sono risultate generalmente robuste quando si confrontavano fratelli con esposizione differenziale e si controllavano le covariate statistiche, mentre le associazioni con problemi accademici e alcuni problemi sociali sono state notevolmente o completamente attenuate nei modelli a effetti fissi.

CONCLUSIONI E RILEVANZA:

I meccanismi responsabili delle associazioni tra parto pretermine, mortalità e morbilità sono specifici per esito. Le associazioni tra parto pretermine, mortalità e morbilità psichiatrica sono in gran parte indipendenti da fattori confondenti familiari condivisi e da covariate misurate, in linea con un'inferenza causale. Tuttavia, alcune associazioni, in particolare quelle che prevedono tentativi di suicidio, livelli di istruzione e prestazioni di assistenza sociale, sono il risultato di fattori confondenti. I risultati sottolineano l'importanza sia di ridurre il parto pretermine sia di fornire servizi integrativi a tutti i fratelli nelle famiglie con un figlio nato pretermine.

157.           Revisione dell'associazione tra adiuvanti di alluminio nei vaccini e disturbo dello spettro autistico

J Trace Elem Med Biol. 2021 luglio;66:126764. doi: 10.1016/j.jtemb.2021.126764. Epub 27 aprile 2021.

Alberto Boretti 1

Affiliazioni

Università Prince Mohammad Bin Fahd, PO Box 1664, Al Khobar, 31952, Arabia Saudita.

Astratto

Il manoscritto esamina l'associazione tra adiuvanti di alluminio (AlAd) nei vaccini e disturbi dello spettro autistico (ASD). L'alluminio (Al) è neurotossico. I neonati che hanno ricevuto AlAd nei vaccini mostrano un tasso più elevato di ASD. Il comportamento dei topi cambia con l'iniezione di Al. I pazienti affetti da ASD presentano concentrazioni più elevate di Al nel cervello. Pertanto, AlAd è un fattore eziologico nell'ASD. L'efficacia immunitaria ha portato all'uso di AlAd nei vaccini; tuttavia, la sicurezza di coloro che vengono vaccinati con tali vaccini non è stata considerata. I meccanismi d'azione di AlAd e la farmacodinamica dell'AlAd iniettato utilizzato nei vaccini non sono ben caratterizzati. L'associazione tra adiuvanti di alluminio nei vaccini e disturbi dello spettro autistico è suggerita da molteplici linee di evidenza.

• 158. L'ascendenza della malattia rosa (acrodinia infantile) è stata identificata come fattore di rischio per i disturbi dello spettro autistico .

J Toxicol Environ Health A. 2011 settembre 15;74(18):1185-94. Shandley K, Austin DW.

Swinburne Autism Bio-Research Initiative (SABRI), Centro di ricerca sulle scienze psicologiche e del cervello, Swinburne University of Technology, Hawthorn, Victoria, Australia.

Astratto

La malattia rosa (acrodinia infantile) era particolarmente diffusa nella prima metà del XX secolo. Attribuita principalmente all'esposizione al mercurio (Hg), comunemente presente nelle polveri per la dentizione, la condizione è stata sviluppata da circa 1 bambino su 500 esposti. Il fattore di rischio differenziale è stato identificato in una sensibilità idiosincratica al Hg. È stato ipotizzato che anche i disturbi dello spettro autistico (ASD) siano prodotti dal Hg. Analogamente all'esperienza della malattia rosa, l'esposizione al Hg è diffusa, ma solo una frazione dei bambini esposti sviluppa un ASD, suggerendo che la sensibilità al Hg potrebbe essere presente anche nei bambini con ASD. L'obiettivo di questo studio era di verificare l'ipotesi che gli individui con una nota ipersensibilità al Hg (sopravvissuti alla malattia rosa) possano avere maggiori probabilità di avere discendenti con ASD. Cinquecentoventidue partecipanti a cui era stata precedentemente diagnosticata la malattia rosa hanno completato un sondaggio sugli esiti di salute dei loro discendenti. I tassi di prevalenza di ASD e di una varietà di altre condizioni cliniche diagnosticate in età infantile (disturbo da deficit di attenzione e iperattività, epilessia, sindrome dell'X fragile e sindrome di Down) sono stati confrontati con i tassi di prevalenza consolidati nella popolazione generale. I risultati hanno mostrato che il tasso di prevalenza di ASD tra i nipoti dei sopravvissuti alla malattia rosa (1 su 22) era significativamente più alto rispetto al tasso di prevalenza della popolazione generale comparabile (1 su 160). I risultati supportano l'ipotesi che la sensibilità al mercurio possa essere un fattore di rischio ereditario/genetico per ASD.

• 159. Fattori di rischio per la regressione autistica: risultati di uno studio di coorte ambispettivo .

J Child Neurol. 30 gennaio 2012. [Pubblicato in formato elettronico prima della stampa]

Zhang Y, Xu Q, Liu J, Li SC, Xu X., Dipartimento di assistenza sanitaria infantile, Ospedale pediatrico dell'Università Fudan, Shanghai, Cina.

Astratto

Un sottogruppo di bambini con diagnosi di autismo presenta una regressione dello sviluppo caratterizzata dalla perdita di abilità precedentemente acquisite. La patogenesi della regressione autistica è sconosciuta, sebbene esistano probabilmente molti fattori di rischio. Per caratterizzare meglio la regressione autistica e indagare l'associazione tra regressione autistica e potenziali fattori influenzanti nei bambini autistici cinesi, abbiamo condotto uno studio ambispettivo su una coorte di 170 soggetti autistici. Le analisi mediante regressione logistica multipla hanno mostrato correlazioni significative tra regressione autistica e convulsioni febbrili (OR = 3,53, IC 95% = 1,17-10,65, P = 0,025) , nonché con una storia familiare di disturbi neuropsichiatrici (OR = 3,62, IC 95% = 1,35-9,71, P = 0,011). Questo studio suggerisce che le convulsioni febbrili e la storia familiare di disturbi neuropsichiatrici siano correlate alla regressione autistica.

160. Le crisi epilettiche precoci interrompono prematuramente il silenziamento delle sinapsi uditive, interrompendo la plasticità del periodo critico talamocorticale.

Cell Rep. 29 maggio 2018;23(9):2533-2540. doi: 10.1016/j.celrep.2018.04.108.

Sun H, Takesian AE, Wang TT, Lippman-Bell JJ, Hensch TK, Jensen FE.

Dipartimento di Neurologia, Perelman School of Medicine, Università della Pennsylvania

Centro di neurobiologia FM Kirby, Dipartimento di neurologia, Ospedale pediatrico di Boston, Harvard Medical School

Dipartimento di Neuroscienze, Università di Carleton

Astratto

L'aumentata eccitabilità neurale nell'infanzia e nella fanciullezza si traduce in una maggiore suscettibilità alle crisi epilettiche. Tali crisi epilettiche precoci sono associate a deficit del linguaggio e autismo, che possono derivare da uno sviluppo aberrante della corteccia uditiva. In questo articolo, dimostriamo che le crisi epilettiche precoci interrompono un periodo critico (CP) per la plasticità della mappa tonotopica nella corteccia uditiva primaria (A1). Mostriamo che questo CP è caratterizzato da una prevalenza di sinapsi "silenti", con recettori NMDA (NMDAR) e recettori del glutammato nella corteccia uditiva, che diventano "non silenziate" a causa dell'inserzione del recettore AMPA (AMPAR) dipendente dall'attività. L'induzione di crisi epilettiche prima di questo CP occlude la plasticità della mappa tonotopica, de-silenziando prematuramente le sinapsi solo NMDAR. Inoltre, un breve trattamento con l'antagonista AMPAR NBQX dopo le crisi, prima del CP, impedisce il de-silenziamento delle sinapsi e consente la successiva plasticità A1. Questi risultati rivelano che le crisi epilettiche precoci modificano i regolatori della CP e suggeriscono che gli obiettivi terapeutici per il trattamento precoce post-crisi possono ripristinare la plasticità della CP.

• 161 Vaccinazione MPR e convulsioni febbrili: valutazione dei sottogruppi suscettibili e prognosi a lungo termine.

Vestergaard M1, Hviid A, Madsen KM, Wohlfahrt J, Thorsen P, Schendel D, Melbye M, Olsen J.

JAMA. 21 luglio 2004;292(3):351-7.

Astratto

CONTESTO:

Il tasso di convulsioni febbrili aumenta dopo la vaccinazione contro morbillo, parotite e rosolia (MMR), ma non è noto se il tasso vari in base alla storia personale o familiare di convulsioni, a fattori perinatali o allo stato socioeconomico. Inoltre, si sa poco sull'esito a lungo termine delle convulsioni febbrili dopo la vaccinazione.

OBIETTIVI:

Per stimare i rapporti di incidenza (RR) e le differenze di rischio di convulsioni febbrili in seguito alla vaccinazione MPR all'interno di sottogruppi di bambini e per valutare l'esito clinico delle convulsioni febbrili in seguito alla vaccinazione.

PROGETTAZIONE, AMBIENTAZIONE E PARTECIPANTI:

Uno studio di coorte basato sulla popolazione di tutti i bambini nati in Danimarca tra il 1° gennaio 1991 e il 31 dicembre 1998, che erano vivi a 3 mesi; 537.171 bambini sono stati seguiti fino al 31 dicembre 1999, utilizzando i dati del sistema di registrazione civile danese e di altri 4 registri nazionali.

PRINCIPALI MISURE DI RISULTATO:

Incidenza della prima convulsione febbrile, delle convulsioni febbrili ricorrenti e della successiva epilessia.

RISULTATI:

Un totale di 439.251 bambini (82%) hanno ricevuto il vaccino MPR e 17.986 bambini hanno sviluppato convulsioni febbrili almeno una volta; 973 di queste convulsioni febbrili si sono verificate entro 2 settimane dalla vaccinazione MPR. Il rischio relativo di convulsioni febbrili è aumentato durante le 2 settimane successive alla vaccinazione MPR (2,75; intervallo di confidenza [CI] al 95%, 2,55-2,97), e da allora in poi è risultato vicino al rischio relativo osservato nei bambini non vaccinati.

Il rischio relativo non variava significativamente nei sottogruppi di bambini definiti in base alla storia familiare di convulsioni, a fattori perinatali o allo stato socioeconomico. A 15-17 mesi, la differenza di rischio di convulsioni febbrili entro 2 settimane dalla vaccinazione MPR era di 1,56 per 1000 bambini in totale (IC al 95% 1,44-1,68), 3,97 per 1000 (IC al 95% 2,90-5,40) per i fratelli di bambini con una storia di convulsioni febbrili e 19,47 per 1000 (IC al 95% 16,05-23,55) per i bambini con una storia personale di convulsioni febbrili. I bambini con convulsioni febbrili in seguito alla vaccinazione MPR hanno avuto un tasso leggermente aumentato di convulsioni febbrili ricorrenti (RR, 1,19; IC al 95%, 1,01-1,41) ma nessun tasso aumentato di epilessia (RR, 0,70; IC al 95%, 0,33-1,50) rispetto ai bambini che non erano stati vaccinati al momento della loro prima convulsione febbrile.

CONCLUSIONI:

La vaccinazione MPR è stata associata a un aumento transitorio del tasso di convulsioni febbrili , ma la differenza di rischio è risultata minima anche nei bambini ad alto rischio. Il tasso di epilessia a lungo termine non è risultato aumentato nei bambini che hanno avuto convulsioni febbrili dopo la vaccinazione rispetto ai bambini che hanno avuto convulsioni febbrili di diversa eziologia.

162.           Varianti comuni associate alle convulsioni febbrili generali e correlate al vaccino MPR

Bjarke Feenstra, Björn Pasternak, Frank Geller, Lisbeth Carstensen, Tongfei

Wang, Fen Huang, Jennifer L Eitson, Mads V Hollegaard, Henrik Svanström,

Mogens Vestergaard, David M Hougaard, John W Schoggins, Lily Yeh Jan, Mads Melbye e Anders Hviid

Nature Genetics (2014) doi:10.1038/ng.3129

Ricevuto il 20 maggio 2014 Accettato il 3 ottobre 2014 Pubblicato online il 26 ottobre 2014

Astratto

Le convulsioni febbrili rappresentano un grave evento avverso in seguito alla vaccinazione contro morbillo, parotite e rosolia (MMR). Abbiamo condotto una serie di scansioni di associazione genomica confrontando bambini con convulsioni febbrili correlate a MMR, bambini con convulsioni febbrili non correlate alla vaccinazione e controlli senza anamnesi di convulsioni febbrili. Due loci erano distintamente associati alle convulsioni febbrili correlate a MMR, ospitando il gene IFI44L stimolato dall'interferone (rs273259: P = 5,9 × 10−12 rispetto ai controlli, P = 1,2 × 10−9 rispetto alle convulsioni febbrili non correlate a MMR) e il recettore del virus del morbillo CD46 (rs1318653: P = 9,6 × 10−11 rispetto ai controlli, P = 1,6 × 10−9 rispetto alle convulsioni febbrili non correlate a MMR). Inoltre, quattro loci sono stati associati alle convulsioni febbrili in generale, implicando i geni del canale del sodio SCN1A (rs6432860: P = 2,2 × 10−16) e SCN2A (rs3769955: P = 3,1 × 10−10), un gene della famiglia TMEM16 (ANO3; rs114444506: P = 3,7 × 10−20) e una regione associata ai livelli di magnesio (12q21.33; rs11105468: P = 3,4 × 10−11). Infine, mostriamo la rilevanza funzionale di ANO3 (TMEM16C) con esperimenti elettrofisiologici in ratti wild-type e knockout.

163.           Eventi avversi successivi alle vaccinazioni a 12 e 18 mesi: un'analisi di casi autocontrollati basata sulla popolazione .

PLoS One. 2011;6(12):e27897. Epub 12 dicembre 2011.

Wilson K, Hawken S, Kwong JC, Deeks S, Crowcroft NS, Van Walraven C, Potter

BK, Chakraborty P, Keelan J, Pluscauskas M, Manuel D. Dipartimento di

Medicina, Ottawa Hospital Research Institute, Università di Ottawa, Ottawa, Canada. kwilson@ohri.ca

Astratto

SFONDO:

I vaccini vivi hanno profili di sicurezza distinti, potendo potenzialmente causare reazioni sistemiche da una a due settimane dopo la somministrazione. Nella provincia dell'Ontario, in Canada, il vaccino vivo MPR è attualmente raccomandato all'età di 12 e 18 mesi.

METODI:

Utilizzando il disegno di studio basato su serie di casi autocontrollati, abbiamo esaminato 271.495 vaccinazioni a 12 mesi e 184.312 vaccinazioni a 18 mesi per valutare l'incidenza relativa dell'endpoint composito di accessi al pronto soccorso o ricoveri ospedalieri a intervalli consecutivi di un giorno dopo la vaccinazione. Questi dati sono stati confrontati con un periodo di controllo di 20-28 giorni dopo. In un'analisi post-hoc, abbiamo esaminato le ragioni degli accessi al pronto soccorso e il punteggio medio di acuità alla presentazione per i bambini durante il periodo a rischio successivo alla vaccinazione a 12 mesi.

RISULTATI:

Da quattro a dodici giorni dopo la vaccinazione a 12 mesi, i bambini hanno avuto un aumento di 1,33 (1,29-1,38) dell'incidenza relativa dell'endpoint combinato rispetto al periodo di controllo, ovvero almeno un evento durante l'intervallo di rischio ogni 168 bambini vaccinati. Da dieci a dodici giorni dopo la vaccinazione a 18 mesi, l'incidenza relativa è stata di 1,25 (95%, 1,17-1,33), che rappresenta almeno un evento in eccesso ogni 730 bambini vaccinati. La ragione principale dell'aumento degli eventi è stata l'aumento statisticamente significativo delle visite al pronto soccorso dopo tutte le vaccinazioni. Non si sono verificati aumenti significativi dei ricoveri ospedalieri. Si sono verificati 20 episodi aggiuntivi di convulsioni febbrili ogni 100.000 bambini vaccinati a 12 mesi.

CONCLUSIONI:

Vi sono rischi significativamente più elevati di accessi al pronto soccorso circa una o due settimane dopo la vaccinazione a 12 e 18 mesi. Studi futuri dovrebbero valutare se questi eventi possano essere previsti o prevenuti.

        164.          Vaccino combinato morbillo-parotite-rosolia-varicella e rischio di

convulsioni febbrili

Pediatria (2010) 126 (1): e1–e8. https://doi.org/10.1542/peds.2010-0665

Dott. Nicola P. Klein, MD, PhD; Dott. Bruce Fireman, MS; Dott.ssa W. Katherine Yih, MPH, PhD;

Edwin Lewis, MPH; Martin Kulldorff, PhD; Paula Ray, MPH; Roger Baxter, MD;

Dott. Simon Hambidge, MD, PhD; Dott. James Nordin, MPH; Dott.ssa Allison Naleway;

Edward A. Belongia, MD; Tracy Lieu, MD, MPH; James Baggs, PhD; Eric Weintraub, MPH; per il Vaccine Safety Datalink

Kaiser Permanente Vaccine Study Center, 1 Kaiser Plaza, 16° piano, Oakland, CA 94612.

Astratto

OBIETTIVO:

Nel febbraio 2008, abbiamo segnalato al Comitato consultivo sulle pratiche di immunizzazione prove preliminari di un rischio di convulsioni febbrili raddoppiato dopo la somministrazione del vaccino combinato morbillo-parotite-rosolia-varicella (MPRV) rispetto ai vaccini separati morbillo-parotite-rosolia (MPR) e varicella. Ora, con dati relativi a un numero doppio di vaccinati, il nostro obiettivo era riesaminare il rischio di convulsioni dopo la somministrazione del vaccino MMRV.

METODI:

Utilizzando i dati del Vaccine Safety Datalink del periodo 2000-2008, abbiamo valutato convulsioni e visite per febbre tra bambini di età compresa tra 12 e 23 mesi dopo vaccinazione con MMRV e vaccini separati MPR + varicella. Abbiamo confrontato il rischio di convulsioni dopo vaccino MMRV con quello dopo vaccini MPR + varicella utilizzando la regressione di Poisson e regressioni supplementari che incorporavano i risultati della revisione delle cartelle cliniche e analisi autocontrollate.

RISULTATI:

I soggetti vaccinati con vaccino MPRV (83.107) sono stati confrontati con i soggetti vaccinati con vaccino MPR + varicella (376.354). Convulsioni e febbre si sono concentrate significativamente da 7 a 10 giorni dopo la vaccinazione con tutti i vaccini contenenti morbillo, ma non dopo la sola vaccinazione contro la varicella. Il rischio di convulsioni durante i giorni da 7 a 10 era più elevato dopo vaccino MPRV rispetto a vaccino MPR + varicella (rischio relativo: 1,98 [intervallo di confidenza al 95%:

1,43–2,73]). Analisi supplementari hanno prodotto risultati simili. Il rischio in eccesso di convulsioni febbrili da 7 a 10 giorni dopo la vaccinazione MPRV rispetto alla vaccinazione separata MPR + varicella è stato di 4,3 ogni 10.000 dosi (intervallo di confidenza al 95%: 2,6–5,6).

CONCLUSIONI:

Nei bambini di età compresa tra 12 e 23 mesi che hanno ricevuto la prima dose di vaccino contro il morbillo, febbre e convulsioni sono aumentate da 7 a 10 giorni dopo la vaccinazione. La vaccinazione con vaccino MPRV provoca 1 convulsione febbrile aggiuntiva ogni 2300 dosi somministrate, al posto dei vaccini separati MPR + varicella. Gli operatori che raccomandano il vaccino MPRV devono comunicare ai genitori che aumenta il rischio di febbre e convulsioni rispetto a quello già associato ai vaccini contro il morbillo.

        165.          Azione GABAergica ridotta nel cervello autistico .

Curr Biol. 2015 16 dicembre. pii: S0960-9822(15)01413-X. doi:

10.1016/j.cub.2015.11.019.

Robertson CE1, Ratai EM2, Kanwisher N3.

1Harvard Society of Fellows, Harvard University, Cambridge, MA 02138, USA; McGovern Institute for Brain Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02138, USA. Indirizzo e-mail: carolinerobertson@fas.harvard.edu.

2Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA.

3McGovern Institute for Brain Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02138, USA.

Astratto

Uno squilibrio tra neurotrasmissione eccitatoria/inibitoria è stato ipotizzato come una caratteristica centrale della neurobiologia dell'autismo [1], ispirato in parte dalla sorprendente prevalenza di crisi epilettiche tra gli individui con il disturbo [2]. Le prove a supporto di questa ipotesi hanno implicato specificamente la via di segnalazione del neurotrasmettitore inibitorio, l'acido γ-amminobutirrico (GABA), in questo presunto squilibrio: i geni del recettore GABA sono stati associati all'autismo in studi di linkage e variazione del numero di copie [3-7], sono state osservate meno subunità del recettore GABA nel tessuto post-mortem di individui autistici [8, 9] e la segnalazione GABAergica è interrotta in modelli murini eterogenei di autismo [10]. Tuttavia, mancano prove empiriche a supporto di questa ipotesi negli esseri umani, lasciando un divario tra gli studi sugli animali e sugli esseri umani della condizione. Qui, presentiamo un collegamento diretto tra la segnalazione GABA e la sintomatologia percettiva autistica. In primo luogo, dimostriamo un deficit autistico robusto e replicato nella rivalità binoculare [11], una funzione visiva di base che si ritiene dipenda dall'equilibrio tra eccitazione e inibizione nella corteccia visiva [12-15]. Successivamente, utilizzando la spettroscopia a risonanza magnetica, dimostriamo uno stretto legame tra le dinamiche della rivalità binoculare nei partecipanti tipici e i livelli di GABA e glutammato nella corteccia visiva. Infine, dimostriamo che il legame tra GABA e dinamiche della rivalità binoculare è completamente e specificamente assente nell'autismo. Questi risultati suggeriscono un'interruzione nella segnalazione inibitoria nel cervello autistico e aprono la strada a un percorso traslazionale tra modelli animali e umani della condizione.

166. La somministrazione di timerosal a ratti neonati aumenta il trabocco di glutammato e aspartato nella corteccia prefrontale: ruolo protettivo del deidroepiandrosterone solfato . Neurochem Res. 2012 febbraio;37(2):436-47. Epub 2011 ottobre 21.   

Duszczyk-Budhathoki M, Olczak M, Lehner M, Majewska MD. Maria Curie

Programma di cattedre, Dipartimento di farmacologia e fisiologia del sistema nervoso, Istituto di psichiatria e neurologia, 02-957, Varsavia, Polonia.

Astratto

Il timerosal, un conservante vaccinale contenente mercurio, è un fattore sospettato nell'eziologia dei disturbi dello sviluppo neurologico. Abbiamo precedentemente dimostrato che la sua somministrazione a ratti neonati causa anomalie comportamentali, neurochimiche e neuropatologiche simili a quelle presenti nell'autismo. Qui abbiamo esaminato, utilizzando la microdialisi, l'effetto del timerosal sui livelli extracellulari di aminoacidi neuroattivi nella corteccia prefrontale (PFC) del ratto. La somministrazione di timerosal (4 iniezioni, im, 240 μg Hg/kg nei giorni postnatali 7, 9, 11, 15) ha indotto cambiamenti duraturi nel flusso di aminoacidi: un aumento di glutammato e aspartato accompagnato da una diminuzione di glicina e alanina; misurato 10-14 settimane dopo le iniezioni. Quattro iniezioni di thimerosal alla dose di 12,5 μg Hg/kg non hanno alterato le concentrazioni di glutammato e aspartato al momento della microdialisi (ma, in base alla farmacocinetica del thimerosal, avrebbero potuto essere efficaci subito dopo l'iniezione). L'applicazione di thimerosal alla corteccia prefrontale (PFC) nel liquido di perfusione ha provocato un rapido aumento del trabocco di glutammato. La co-somministrazione del neurosteroide deidroepiandrosterone solfato (DHEAS; 80 mg/kg; ip) ha prevenuto l'effetto del thimerosal su glutammato e aspartato; lo steroide da solo non ha avuto alcuna influenza su questi aminoacidi. La co-applicazione di DHEAS con thimerosal nel liquido di perfusione ha anche bloccato l'azione acuta del thimerosal sul glutammato. Al contrario, il DHEAS da solo ha ridotto il trabocco di glicina e alanina, potenziando in qualche modo l'effetto del thimerosal su questi aminoacidi. Poiché l'accumulo eccessivo di glutammato extracellulare è associato a eccitotossicità, i nostri dati implicano che l'esposizione neonatale a vaccini contenenti timerosal potrebbe indurre lesioni cerebrali eccitotossiche, con conseguente sviluppo neurologico. Il DHEAS può proteggere parzialmente dalla neurotossicità indotta dai mercuriali.

167.           La somministrazione neonatale di timerosal provoca cambiamenti persistenti nei recettori oppioidi mu nel cervello del ratto

Neurochem Res. 2010 novembre; 35(11): 1840–1847.

Mieszko Olczak, Michalina Duszczyk, Pawel Mierzejewski, Teresa Bobrowicz e Maria Dorota Majewska1, Dipartimento di Farmacologia e Fisiologia del sistema nervoso, Istituto di Psichiatria e Neurologia, Sobieskiego 9 str., 02-957 Varsavia, Polonia, Dipartimento di Medicina Forense, Università di Medicina

Varsavia, Oczki 1 str., 02-007 Varsavia, Polonia, Dipartimento di Neuropatologia,

Istituto di Psichiatria e Neurologia, 02-957 Varsavia, Polonia, Dipartimento di Biologia e Scienze Ambientali, Università Cardinal Stefan Wyszynski, Wóycickiego Str. 1/3, 01-815 Varsavia, Polonia

Astratto

Si sospetta che il timerosal aggiunto ad alcuni vaccini pediatrici sia coinvolto nella patogenesi di diversi disturbi dello sviluppo neurologico. Il nostro studio precedente ha dimostrato che il timerosal somministrato a ratti lattanti causa ipoalgesia persistente ed endogena mediata da oppioidi. In questo studio, abbiamo esaminato, utilizzando la tecnica di colorazione immunoistochimica, la densità dei recettori μ-oppioidi (MOR) nel cervello di ratti che, nella seconda settimana postnatale, hanno ricevuto quattro iniezioni intramuscolari di timerosal a dosi di 12, 240, 1.440 o 3.000 μg Hg/kg. Sono stati esaminati la sostanza grigia periacqueduttale, il putamen caudato e l'ippocampo. La somministrazione di timerosal ha causato un aumento statisticamente significativo, dose-dipendente, delle densità dei recettori oppioidi (MOR) nella sostanza grigia periacqueduttale e nel putamen caudato, ma una diminuzione nel giro dentato, dove è stata accompagnata dalla presenza di neuroni in degenerazione e dalla perdita del marcatore delle vescicole sinaptiche (sinaptofisina). Questi dati documentano che l'esposizione al timerosal durante le prime fasi della vita postnatale produce alterazioni durature nelle densità dei recettori oppioidi cerebrali, insieme ad altri cambiamenti neuropatologici, che possono compromettere lo sviluppo cerebrale.

        168.          Effetti avversi dei vaccini contro la pertosse e la rosolia: un rapporto del

Comitato per la revisione delle conseguenze negative dei vaccini contro la pertosse e la rosolia

Accademie Nazionali di Scienze, Ingegneria e Medicina. 1991. Washington, DC: The National Academies Press. https://doi.org/10.17226/1815 .

Rapporto del Comitato per la revisione delle conseguenze avverse dei vaccini contro la pertosse e la rosolia

Christopher P. Howson, Cynthia J. Howe e Harvey V. Fineberg, curatori

Divisione di promozione della salute e prevenzione delle malattie

Istituto di Medicina

NATIONAL ACADEMY PRESS

Washington, DC 1991

Accademie Nazionali di Scienze, Ingegneria e Medicina. 1991. Effetti avversi dei vaccini contro la pertosse e la rosolia. Washington, DC: The National Academies Press. https://doi.org/10.17226/1815.

Prefazione

Sebbene i vaccini abbiano notevolmente ridotto il numero di malattie infantili, la pratica vaccinale non è sempre esente da rischi. Effetti collaterali minori sono comuni, mentre effetti collaterali gravi, sebbene meno numerosi, sono stati osservati in rare occasioni con alcuni vaccini. Tuttavia, è controverso se vi sia un aumento del rischio di eventi avversi gravi a seguito dei vaccini a cellule intere contro la pertosse e la rosolia. Il fatto che la vaccinazione contro la pertosse e la rosolia sia obbligatoria in molti stati ha accresciuto la consapevolezza pubblica delle controversie e delle preoccupazioni sulla sicurezza dei due vaccini…

Nel novembre 1989, l'OIM ha istituito il Comitato per la revisione degli effetti avversi

Conseguenze dei vaccini contro la pertosse e la rosolia. L'accusa specifica

al comitato, come delineato nella Sezione 312 del National Childhood Vaccine Injury Act, era quello di: identificare e rivedere tutta la letteratura medica e scientifica disponibile sulla natura, le circostanze e l'entità della relazione, se presente, tra i vaccini contenenti pertosse (incluse cellule intere, estratti e antigeni specifici) e le seguenti malattie e condizioni: anemia emolitica, ipsaritmia, spasmi infantili, sindrome di Reye, mononeuropatia periferica, decessi classificati come sindrome della morte improvvisa del lattante (SIDS), meningite asettica, diabete giovanile, autismo, disturbi dell'apprendimento, iperattività e altre malattie simili come raccomandato dal comitato o dalla Commissione consultiva sui vaccini infantili, e indagare sulla possibile associazione tra i vaccini contro la pertosse e danni neurologici permanenti…”

Riepilogo

Non sono stati identificati dati che affrontino la questione di una relazione tra la vaccinazione con DPT o la sua componente antipertosse e l'autismo. Non ci sono dati sperimentali che indichino un possibile meccanismo biologico.

Conclusione

Non ci sono prove che indichino una relazione causale tra il vaccino DPT o la componente antipertosse del vaccino DPT e l'autismo.

        169.          Domande senza risposta: una revisione dei casi risarciti di lesioni cerebrali indotte da vaccino

Pace Environmental Law Review, vol. 28, n. 2, 2011

Mary Holland, Louis Conte, Robert Krakow e Lisa Colin

Sintesi

Nel 1986, il Congresso ha creato il Programma di Risarcimento per Danni da Vaccino (VICP) ai sensi del National Childhood Vaccine Injury Act (Legge del 1986). Questo Programma ha giurisdizione originaria per le richieste di risarcimento per danni da vaccino presentate dai bambini. Poiché quasi tutti i bambini ricevono più vaccinazioni per l'asilo nido e la scuola, è di fondamentale importanza che il Programma garantisca equità fondamentale, giusto processo e trasparenza.

Questa ricerca empirica, pubblicata su una rivista giuridica peer-reviewed, esamina le richieste di risarcimento per encefalopatia e disturbi convulsivi indotti da vaccino, secondo cui il VICP avrebbe risarcito i bambini. Il VICP ha risarcito circa 2.500 richieste di risarcimento per danni da vaccino dall'inizio del programma. Questo studio ha rilevato 83 casi di danni cerebrali indotti da vaccino riconosciuti, tra cui l'autismo, un disturbo che colpisce il linguaggio, la comunicazione sociale e il comportamento. In 21 casi pubblicati dalla Corte dei Reclami Federali, che amministra il VICP, la Corte ha dichiarato che i ricorrenti erano autistici o avevano descritto l'autismo in modo inequivocabile. Nei 62 casi rimanenti, gli autori hanno identificato accordi transattivi in ​​cui il Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani (HHS) ha risarcito bambini con danni cerebrali indotti da vaccino, affetti anche da autismo o da un disturbo dello spettro autistico.

I genitori hanno segnalato la presenza di autismo tramite interviste telefoniche e hanno fornito materiale integrativo, tra cui diagnosi mediche, cartelle scolastiche e questionari standard di screening per l'autismo compilati, per verificare le loro segnalazioni. In 39 degli 83 casi, ovvero il 47% dei casi di danno da vaccino esaminati, vi è conferma di autismo o disturbo dello spettro autistico oltre alla segnalazione dei genitori.

Questa scoperta di autismo nei casi risarciti di danno da vaccino è significativa. I portavoce del governo statunitense sostengono da oltre un decennio che non vi è alcun collegamento tra vaccino e autismo. Questa scoperta mette in discussione le decisioni della Corte Federale dei Rivendicatori nel Procedimento Omnibus sull'Autismo del 2009 e del 2010 e la dichiarazione del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani sul suo sito web, secondo cui "l'HHS non ha mai concluso in alcun caso che l'autismo fosse causato dalla vaccinazione".

Utilizzando informazioni pubblicamente disponibili, l'indagine dimostra che il VICP ha risarcito i casi di danno cerebrale indotto da vaccino associati all'autismo per oltre vent'anni. Questa indagine suggerisce che i funzionari dell'HHS, del Dipartimento di Giustizia e della Corte dei Conti Federali potrebbero essere stati a conoscenza di questa associazione, ma non l'hanno resa pubblica.

Lo studio chiede al Congresso di indagare a fondo sul VICP, inclusa un'indagine medica sulle richieste di risarcimento per danni da vaccino. Questa indagine chiede al Congresso di ottenere risposte a queste domande di fondamentale importanza.

170.           Integrazione di studi sperimentali (in vitro e in vivo) sulla neurotossicità del timerosal a basso dosaggio rilevante per i vaccini .

Neurochem Res. 2011 giugno;36(6):927-38. doi: 10.1007/s11064-011-0427-0. Epub 25 febbraio 2011.

Dórea JG , Facoltà di Scienze della Salute, Università di Brasilia, CP 04322,

70919-970, Brasilia, DF, Brasile. dorea@rudah.com.br

Astratto

È necessario interpretare gli studi neurotossici per affrontare le incertezze che circondano le madri in gravidanza, i neonati e i bambini piccoli che devono ricevere dosi ripetute di vaccini contenenti Thimerosal (TCV). Questa revisione integra le informazioni derivate da studi sperimentali emergenti (in vitro e in vivo) sul Thimerosal a basse dosi (tiosalicilato di etilmercurio sodico). Sono state ricercate nei principali database (PubMed e Web-of-science) studi sperimentali in vitro e in vivo che hanno affrontato gli effetti del Thimerosal a basse dosi (o etilmercurio) sui tessuti neurali e sul comportamento animale. Le informazioni estratte dagli studi indicano che: (a) l'attività di basse dosi di Thimerosal contro cellule cerebrali umane e animali isolate è stata riscontrata in tutti gli studi ed è coerente con la neurotossicità da Hg; (b) l'effetto neurotossico dell'etilmercurio non è stato studiato con l'adiuvante co-presente Al nei TCV; (c) studi su animali hanno dimostrato che l'esposizione al Thimerosal-Hg può portare all'accumulo di Hg inorganico nel cervello e che (d) dosi rilevanti per l'esposizione al TCV possiedono il potenziale di influenzare lo sviluppo neurologico umano. Il Thimerosal a concentrazioni rilevanti per l'esposizione dei neonati (nei vaccini) è tossico per le cellule cerebrali umane in coltura e per gli animali da laboratorio. L'uso persistente del TCV (nei paesi in via di sviluppo) è controintuitivo rispetto agli sforzi globali per ridurre l'esposizione al Hg e vietare il Hg nei prodotti medici; il suo uso continuato nel TCV richiede la valutazione di un livello sufficientemente non tossico di etilmercurio compatibile con l'esposizione ripetuta (in concomitanza con l'adiuvante-Al) durante la prima infanzia.

171.   [ 11C]L'imaging MR-PET PBR28 rivela una minore espressione regionale cerebrale della proteina traslocatrice (TSPO) nei giovani adulti maschi con disturbo dello spettro autistico

Psichiatria molecolare (2021) 26:1659–1669 https://doi.org/10.1038/s41380-020-

0682-z Ricevuto: 21 giugno 2019 / Revisionato: 12 gennaio 2020 / Accettato: 6 febbraio 2020 / Pubblicato online: 19 febbraio 2020

NR Zurigo 1,2 ●ML Loggia1,2 ●JE Mullett3●C. Tseng 1,2 ●A. Bhanot1●L.

Richey1●BG Hightower1●C. Wu1●

AJ Parmar1#RI Butterfield1#JM Dubois1,2 ●DB Chonde1,2 ●D.

Izquierdo-Garcia1,2 ●HY Wey1,2 ●C. Catana1,2 ●

N. Hadjikhani 1,2,4 ●CJ McDougle2,3 ●JM Hooker1,2

NR Zurigo, zurcher@nmr.mgh.harvard.edu

JM Hooker jhooker@mgh.harvard.edu

1Dipartimento di Radiologia, Centro Athinoula A. Martinos per l'imaging biomedico,

Ospedale generale del Massachusetts, Charlestown, MA, USA

2Harvard Medical School, Boston, MA, USA

3Lurie Center for Autism, Massachusetts General Hospital, Lexington, MA, USA

4Centro di neuropsichiatria Gillberg, Università di Göteborg, Accademia Sahlgrenska, Göteborg, Svezia

Astratto

I meccanismi di disfunzione neuroimmunitaria e mitocondriale sono stati ripetutamente implicati nei disturbi dello spettro autistico (ASD). Per esaminare questi meccanismi negli individui con ASD, abbiamo misurato l'espressione in vivo della proteina traslocatrice da 18 kDa (TSPO), un marcatore gliale attivato espresso sulle membrane mitocondriali. I partecipanti sono stati sottoposti a scansione con uno scanner a risonanza magnetica e tomografia a emissione di positroni (MR-PET) simultanea con il radiotracciante TSPO di seconda generazione [11C]PBR28. Confrontando il TSPO in 15 giovani adulti maschi con ASD con 18 controlli abbinati per età e sesso, abbiamo dimostrato che gli individui con ASD mostravano una minore espressione regionale di TSPO in diverse regioni cerebrali, tra cui la corteccia insulare bilaterale, il precuneo bilaterale/corteccia cingolata posteriore e i giri temporali, angolari e sopramarginali bilaterali, che erano stati precedentemente implicati nell'autismo in studi di imaging funzionale con RM. Nessuna regione cerebrale ha mostrato un'espressione regionale di TSPO più elevata nel gruppo ASD rispetto al gruppo di controllo. Un sottogruppo di partecipanti è stato sottoposto a una seconda scansione RM-PET dopo un intervallo interscansione mediano di 3,6 mesi e abbiamo determinato che l'espressione di TSPO in questo periodo di tempo era stabile e replicabile. Inoltre, l'analisi voxelwise ha confermato una minore espressione regionale di TSPO nell'ASD in questo momento successivo. Una minore espressione di TSPO nell'ASD potrebbe riflettere anomalie nei processi neuroimmuni o disfunzione mitocondriale.

Comunicato stampa di Harvard Magazine:

“L’infiammazione è collegata all’autismo”

Uno studio di neuroimaging ha dimostrato che il cervello di giovani uomini affetti da disturbo dello spettro autistico presenta bassi livelli di proteina traslocatrice, una sostanza che sembra svolgere un ruolo nell'infiammazione e nel metabolismo.

Questa scoperta, condotta da un team di ricercatori dell'HMS presso il Massachusetts General Hospital, fornisce un'importante indicazione sulle possibili origini del disturbo dello spettro autistico.

Questo disturbo dello sviluppo, che colpisce un bambino su cinquantanove negli Stati Uniti, esordisce nella prima infanzia ed è caratterizzato da difficoltà di comunicazione e interazione con gli altri. Sebbene la causa sia sconosciuta, sempre più prove lo collegano alla neuroinfiammazione.

Un segno di neuroinfiammazione sono i livelli elevati di proteina traslocatrice, che possono essere misurati nel cervello mediante tomografia a emissione di positroni e risonanza magnetica anatomica.

Il team di ricerca ha utilizzato questi strumenti di imaging per scansionare il cervello di quindici giovani adulti maschi affetti dal disturbo. Il gruppo includeva partecipanti sia ad alto che a basso funzionamento, con diversi gradi di capacità intellettiva. Come gruppo di controllo, il team ha scansionato il cervello di diciotto giovani uomini non autistici di età simile.

Le scansioni hanno mostrato che il cervello dei giovani affetti dal disturbo presentava livelli più bassi della proteina rispetto al cervello dei partecipanti non autistici. Infatti, i partecipanti con i sintomi più gravi del disturbo tendevano ad avere la più bassa espressione della proteina.

Le regioni del cervello in cui si è riscontrata una bassa espressione della proteina sono state precedentemente collegate ai disturbi dello spettro autistico e si ritiene che governino capacità sociali e cognitive come l'elaborazione delle emozioni, l'interpretazione delle espressioni facciali e l'empatia.

I ricercatori sottolineano che la proteina traslocatrice svolge molteplici ruoli complessi, alcuni dei quali promuovono la salute del cervello. Livelli adeguati della proteina sono, ad esempio, necessari per il normale funzionamento dei mitocondri.

Precedenti ricerche hanno collegato il malfunzionamento dei mitocondri nelle cellule cerebrali ai disturbi dello spettro autistico.

Zürcher NR et al., Molecular Psychiatry, febbraio 2020

        172.          Biomarcatori nell'autismo

Front Psychiatry. 2014; 5: 100. Pubblicato online il 12 agosto 2014. doi:

10.3389/fpsyt.2014.00100

Andre A. S. Goldani,1Susan R. Downs,2Felicia Widjaja,2Brittany Lawton,2 and Robert L. Hendren2,*

1Università Federale del Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasile

2Dipartimento di Psichiatria, Università della California, San Francisco, San Francisco, CA, USA

A cura di: Paul Croarkin, Mayo Clinic, USA

Astratto

I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono disturbi complessi ed eterogenei causati dall'interazione tra vulnerabilità genetica e fattori ambientali. Nel tentativo di individuare meglio le radici profonde dell'ASD per la diagnosi e il trattamento, si stanno intensificando gli sforzi per identificare biomarcatori affidabili in genetica, neuroimaging, espressione genica e misure del metabolismo corporeo. In questo articolo, esaminiamo gli studi pubblicati su potenziali biomarcatori per l'autismo e concludiamo che, sebbene vi siano crescenti speranze di trovare biomarcatori che possano aiutarci a indirizzare il trattamento, non ce ne sono con prove sufficienti a supportare l'uso clinico di routine, a meno che non si sospetti una patologia. Tra i biomarcatori promettenti figurano quelli per la funzione mitocondriale, lo stress ossidativo e la funzione immunitaria. Anche i cluster genetici suggeriscono il potenziale per biomarcatori utili.

Estratto : "Una recente revisione ha valutato la ricerca sulle anomalie fisiologiche associate all'ASD (44). Gli autori hanno identificato quattro meccanismi principali che sono stati sempre più studiati nell'ultimo decennio: immunologico/infiammatorio, stress ossidativo, tossici ambientali e anomalie mitocondriali. Inoltre, si stanno accumulando ricerche sui lipidi, sui sistemi gastrointestinali, sull'attivazione della microglia e sul microbioma, e su come questi possano contribuire a generare biomarcatori associati all'ASD (45, 46).

I percorsi sono interconnessi e un difetto in uno di essi può portare a disfunzioni in altri. Molti disturbi metabolici possono portare a endpoint come alterazioni dei percorsi di metilazione, solforazione e detossificazione e carenze nutrizionali. La disfunzione mitocondriale, i fattori di rischio ambientali, gli squilibri metabolici e la suscettibilità genetica possono tutti portare allo stress ossidativo (47), che a sua volta porta a infiammazione, danni alle membrane cellulari, autoimmunità (48), alterazione della metilazione (49), morte cellulare (48) e deficit neurologici (50). Il cervello è altamente vulnerabile allo stress ossidativo (51), in particolare nei bambini (52) durante la prima fase dello sviluppo (47). Poiché gli eventi ambientali e gli squilibri metabolici influenzano lo stress ossidativo e la metilazione, possono anche influenzare l'espressione genica.

• 173 L'esposizione gestazionale all'inquinamento atmosferico altera il volume corticale, la morfologia microgliale e le interazioni microglia-neuroni in modo specifico per sesso

Neuroscienze sinaptiche frontali. 31 maggio 2017;9:10. doi: 10.3389/fnsyn.2017.00010. eCollection 2017.

Jessica L Bolton  1 , Steven Marinero  2 , Tania Hassanzadeh  1 , Divya Natesan

1, Dominic Le 1, Christine Belliveau 1, SN Mason 3, Richard L Auten 3, Staci D Bilbo 1 2 4

1. Dipartimento di Psicologia e Neuroscienze, Duke University, Durham, NC, Stati Uniti.
   1. Dipartimento di Neurobiologia, Duke University Medical Center, Durham, NC, Stati Uniti.
   1. Dipartimento di Pediatria, Divisione di Medicina Neonatale, Duke University Medical Center, Durham, NC, Stati Uniti.
   1. Dipartimento di Pediatria e Programma in Neuroscienze, Lurie Center for Autism, Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital for Children, Boston, MA, Stati Uniti.

Astratto

La microglia è la cellula immunitaria residente nel cervello, importante per il normale sviluppo neurale oltre che per la difesa dell'ospite in risposta a stimoli infiammatori. L'inquinamento atmosferico è uno degli agenti tossici ambientali più diffusi e dannosi nel mondo moderno e diversi studi epidemiologici su larga scala hanno recentemente collegato l'esposizione prenatale all'inquinamento atmosferico con un aumento del rischio di disturbi dello sviluppo neurologico come i disturbi dello spettro autistico (ASD). Il particolato di scarico diesel (DEP) è una componente tossica primaria dell'inquinamento atmosferico e attiva notevolmente la microglia in vitro e in vivo nei roditori adulti. Abbiamo dimostrato che l'esposizione prenatale al DEP nei topi, ovvero alle madri gravide durante tutta la gestazione, si traduce in una persistente vulnerabilità ai deficit comportamentali nella prole adulta, soprattutto nei maschi, il che è interessante data la maggiore incidenza di ASD nei maschi rispetto alle femmine (4:1). ∼ Inoltre, si osserva una sorprendente sovraregolazione dell'espressione genica del recettore toll-like (TLR) 4 nel cervello degli stessi topi, e questa espressione è principalmente nella microglia. Qui abbiamo esplorato l'impatto dell'esposizione gestazionale a DEP o veicolo sulla morfologia microgliale nei cervelli in via di sviluppo di topi maschi e femmine. L'esposizione a DEP ha aumentato la proteina citochinica infiammatoria e alterato la morfologia della microglia, coerentemente con l'attivazione o un ritardo nella maturazione, solo all'interno dei cervelli embrionali di topi maschi ; e questi effetti erano dipendenti da TLR4. L'esposizione a DEP ha anche aumentato il volume corticale al giorno embrionale (E) 18, che è passato a un volume ridotto entro il giorno postnatale (P) 30 nei maschi, suggerendo un impatto sulla nicchia delle cellule staminali neurali in via di sviluppo. Coerentemente con questa ipotesi, abbiamo riscontrato un aumento delle interazioni microglia-neuronali nella prole maschile che ha ricevuto DEP rispetto a tutti gli altri gruppi. Nel complesso, questi dati suggeriscono un meccanismo attraverso il quale l'esposizione prenatale a tossine ambientali può influenzare lo sviluppo della microglia e

funzione a lungo termine e quindi contribuire al rischio di disturbi dello sviluppo neurologico.

• 174. L'impatto delle alterazioni neuroimmuni nel disturbo dello spettro autistico

Front. Psichiatria, 09 settembre 2015 Sec. Archivio di Biologia dei Sistemi

Volume 6 – 2015 | https://doi.org/10.3389/fpsyt.2015.00121

Carmem Gottfried1,2*, Victorio Bambini-Junior1,2,3, Fiona Francis4,5,6, Rudimar Riesgo1,7 e Wilson Savino3*

   1Gruppo di ricerca traslazionale sui disturbi dello spettro autistico (GETTEA),

Università Federale del Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasile

   2Gruppo di ricerca sulla plasticità neurogliale, Dipartimento di biochimica, Federale

Università del Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasile

  3Laboratorio di ricerca sul timo, Istituto Oswaldo Cruz, Oswaldo Cruz

Fondazione, Rio de Janeiro, Brasile

    4Università della Sorbona, Università Pierre e Marie Curie, Parigi, Francia

    5INSERM UMR-S 839, Parigi, Francia

    6. Iron Mill Institute, Parigi, Francia

    7Unità di Neurologia Infantile, Ospedale Clinico di Porto Alegre, Università Federale di

Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasile

Astratto

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) comporta una complessa interazione di fattori di rischio genetici e ambientali, con alterazioni immunitarie e deficit della connessione sinaptica nella prima infanzia. Nell'ultimo decennio, gli studi sull'ASD sono aumentati notevolmente, sia negli esseri umani che nei modelli animali. Lo squilibrio immunologico (inclusa l'autoimmunità) è stato proposto come una delle principali componenti eziologiche dell'ASD, tenendo conto degli elevati livelli di citochine pro-infiammatorie osservati nel cervello post-mortem dei pazienti, nonché della produzione di autoanticorpi. Inoltre, studi epidemiologici hanno stabilito una correlazione tra l'ASD e la storia familiare di malattie autoimmuni; associazioni con aplotipi del complesso maggiore di istocompatibilità e livelli anomali di marcatori immunologici nel sangue. Inoltre, l'uso di modelli animali per studiare l'ASD sta fornendo informazioni sempre più dettagliate sulla relazione tra il sistema immunitario e la fisiopatologia dell'ASD. In questo articolo, discuteremo la letteratura in continua crescita sull'ASD, prestando particolare attenzione agli aspetti rilevanti dei fattori che possono essere correlati all'interfaccia neuroimmunitaria nello sviluppo dell'ASD, comprese le alterazioni della neuroplasticità.

È stato pubblicato un commento su questo articolo:

COMMENTO GENERALE articolo

Front. Psichiatria, 08 ottobre 2015 Sec. Archivio di biologia dei sistemi

Volume 6 – 2015 | https://doi.org/10.3389/fpsyt.2015.00145

Commento: L'impatto delle alterazioni neuroimmuni nel disturbo dello spettro autistico

Dario Siniscalco 1,2,3*

    1Dipartimento di Medicina Sperimentale, Seconda Università degli Studi di Napoli, Napoli, Italia

    2Centre for Autism – La Forza del Silenzio, Caserta, Italy

    3Cancellautismo – Associazione No Profit per la Cura dell’Autismo, Firenze, Italia

Il drammatico aumento della prevalenza dei disturbi dello spettro autistico (DSA) (1), insieme all'influenza sulla qualità della vita e al costo sociale dell'assistenza nell'arco della vita, ha richiesto nuove ricerche sia sullo sviluppo di queste malattie che sulle opzioni terapeutiche. Oggigiorno, è ampiamente riconosciuto che i DSA sono caratterizzati da caratteristiche multifattoriali e poligeniche (combinazione complessa di interazioni genetiche, epigenetiche e ambientali) (2). Le alterazioni immunitarie prenatali e i processi infiammatori precoci potrebbero essere gli eventi eziologici dell'autismo. Gli autori Gottfried et al. (3) in questo articolo di ipotesi e teoria discutono le recenti scoperte nella scoperta dell'autismo. Partendo da un breve percorso storico sullo sviluppo dell'autismo, l'argomento principale dell'articolo è quello di concentrarsi sullo stato dell'arte delle nuove scoperte negli studi sull'autismo. Gli autori sottolineano giustamente la nuova frontiera più impegnativa della ricerca sull'autismo: le alterazioni dell'asse neuroimmunitario. Queste alterazioni sono evidenti innanzitutto nelle cellule precoci responsabili delle risposte immunitarie, in quanto precursori di macrofagi, cellule dendritiche e microgliali: monociti o cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC). Queste cellule mostrano forti disfunzioni nei bambini con ASD e sono impegnate in uno stato pro-infiammatorio, che a sua volta si traduce in alterazioni immunitarie a lungo termine (4). Negli ASD, le PBMC alterate sono responsabili di un'elevata produzione di citochine pro-infiammatorie. L'aumento della produzione di citochine infiammatorie si riflette anche nei centri cerebrali dei pazienti autistici (5): le conseguenze sono l'induzione di una disfunzione della barriera emato-encefalica (l'interfaccia immunologica tra il sistema immunitario periferico e il sistema nervoso centrale). Le alterazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica influenzano direttamente la plasticità, la connettività e la funzione neurale, innescando compromissioni nell'interazione sociale, nella comunicazione e nel comportamento (3). Le anomalie immunologiche influenzano anche il sistema gastrointestinale e le cellule immunitarie innate microgliali del sistema nervoso centrale (6).

Gli autori discutono anche il ruolo dell'autoimmunità nella patogenesi dell'autismo. L'autoimmunità familiare o infetta da virus/batteri potrebbe rappresentare un fattore di rischio per l'autismo. Anche se gli esatti percorsi cellulari e molecolari responsabili dell'induzione delle alterazioni neuroimmuni devono ancora essere ulteriormente chiariti, una complessa interazione tra fattori di rischio epigenetici e ambientali (7) potrebbe innescare le anomalie neuroimmuni, come le risposte anomale dei neuroni e della glia.

Nel complesso, questi cambiamenti neuroimmuni associati all'autismo potrebbero aiutare a identificare nuovi obiettivi terapeutici per una migliore gestione futura dei disturbi dello spettro autistico.

        175.           Il vaccino contro l'epatite B induce la morte apoptotica nelle cellule Hepa1-6

Apoptosi. 17 gennaio 2012. Hamza H, Cao J, Li X, Li C, Zhu M, Zhao S.

Laboratorio chiave di genetica, allevamento e riproduzione degli animali agricoli del Ministero dell'Istruzione, Facoltà di scienze e tecnologie animali, Università agraria di Huazhong, Wuhan, 430070, Repubblica popolare cinese, Heyam68_hamza@yahoo.com.

Astratto

I vaccini possono avere effetti collaterali avversi, prevalentemente associati all'inclusione di additivi chimici come l'adiuvante idrossido di alluminio. L'obiettivo di questo studio era quello di stabilire un sistema modello in vitro suscettibile di indagini meccanicistiche sulla citotossicità indotta dal vaccino contro l'epatite B e di studiare i meccanismi di morte cellulare indotta dal vaccino. La linea cellulare di epatoma epatico di topo Hepa1-6 è stata trattata con due dosi di vaccino contro l'epatite B adiuvato (idrossido di alluminio) (0,5 e 1 μg di proteine ​​per ml) e l'integrità cellulare è stata misurata dopo 24, 48 e 72 ore. L'esposizione al vaccino contro l'epatite B ha aumentato l'apoptosi cellulare, come rilevato mediante citometria a flusso e test TUNEL. L'esposizione al vaccino è stata accompagnata da aumenti significativi dei livelli di caspasi 3 attivata, una caspasi effettrice chiave nella cascata apoptotica. Eventi trascrizionali precoci sono stati rilevati mediante qRT-PCR. Riportiamo che l'esposizione al vaccino contro l'epatite B ha determinato una significativa sovraregolazione dei geni chiave che codificano per la caspasi 7, la caspasi 9, l'inibitore della caspasi-attivata DNasi (ICAD), la proteina chinasi 1 contenente coiled-coil associata a Rho (ROCK-1) e il fattore 1 attivante la proteasi apoptotica (Apaf-1). La sovraregolazione della caspasi 3 e 7 scissa è stata rilevata mediante Western Blot, oltre all'espressione di Apaf-1 e caspasi 9, il che suggerisce che la morte cellulare avviene attraverso la via apoptotica intrinseca, in cui il rilascio del citocromo c dai mitocondri innesca l'assemblaggio di un complesso di attivazione della caspasi. Concludiamo che l'esposizione delle cellule Hepa1-6 a una bassa dose di vaccino contro l'epatite B adiuvato porta alla perdita dell'integrità mitocondriale, all'induzione dell'apoptosi e alla morte cellulare; l'effetto apoptotico è stato osservato anche nella linea cellulare di mioblasti di topo C2C12 dopo il trattamento con una bassa dose di vaccino (0,3, 0,1, 0,05 μg/ml) . Inoltre, l'effetto apoptotico in vivo del vaccino contro l'epatite B è stato osservato nel fegato di topo.

176.           Profilo dei disturbi dello spettro autistico in Marocco: studio retrospettivo trasversale sui genitori di bambini con autismo

Rappresentante Med Pharm. 2023 gennaio;96(1):71-78. doi: 10.15386/mpr-2308. Epub 2023, 25 gennaio.

Mohamed Réda Sefrioui 1, Imane Elidrissi 2, Ibrahim Sbai El Othmani 1,

Sanae Derfoufi 1, Amal Ait Haj Said 1, Adnane Benmoussa 1, Soufiane Derraji 2

1. Laboratorio di Scienze Farmaceutiche, Ricerca Biomedica e Biotecnologica, Facoltà di Medicina e Farmacia, Università Hassan II di Casablanca, Casablanca, Marocco.
2. Laboratorio di Farmacologia-Tossicologia, Facoltà di Medicina e Farmacia, Università Mohamed V di Rabat, Rabat, Marocco.

Astratto

Contesto e obiettivo: In Marocco, l'autismo è un disturbo frequente e non sono stati condotti studi epidemiologici. L'obiettivo di questo lavoro è analizzare le caratteristiche dell'esordio dell'autismo nei bambini.

Impostazioni e progettazione: abbiamo condotto uno studio retrospettivo trasversale, distribuito su un periodo di 10 mesi.

Metodi: Abbiamo incluso nel nostro studio bambini che, secondo la definizione del DSM 5, presentavano uno dei disturbi dello spettro autistico e avevano una diagnosi ben definita. Per l'analisi statistica abbiamo utilizzato il software Excel®. Abbiamo utilizzato le percentuali per la descrizione delle variabili qualitative.

Risultati: Il 49% dei genitori di bambini con ASD erano madri biologiche. Di queste, il 30% delle donne ha avuto un figlio tra i 30 e i 35 anni. I maschi rappresentavano il 61% dei bambini, con un rapporto tra i sessi di 2,6. I primi tratti autistici sono comparsi all'età di 18 mesi nel 22% della nostra popolazione. L'83% delle madri di bambini con ASD ha effettuato controlli medici regolari durante la gravidanza. Tutti i bambini autistici nella nostra popolazione sono stati vaccinati secondo il Programma Nazionale di Immunizzazione. Secondo le dichiarazioni dei genitori, il 70% ha affermato che i primi tratti autistici sono comparsi dopo la vaccinazione contro morbillo-parotite-rosolia (MPR), pur sapendo che questa affermazione non è basata su prove.

Conclusioni: La qualità dell'assistenza dipende dall'età in cui viene formulata la diagnosi di autismo.

• 177. Il timerosal induce l'apoptosi in un modello di neuroblastoma tramite il percorso della chinasi N-terminale cJun .

Scienze Tossicologiche 92 (1). 246-253

ML Herdman, A Marcelo, Y Huang, RM Niles, Dhar S e Kiningham KK. (2006).

Dipartimento di Farmacologia, Joan C. Edwards School of Medicine, 1542 Spring Valley Drive, Marshall University, Huntington, WV USA

ESTRATTO: Negli ultimi anni, l'uso del timerosal nei vaccini è stato oggetto di controversie, poiché il mercurio è una nota neurotossina e nefrotossina. Dall'inizio della controversia alla fine degli anni '90, gran parte del timerosal è stato rimosso dai vaccini somministrati ai bambini negli Stati Uniti. Tuttavia, rimane in alcuni, come il vaccino antinfluenzale, e viene aggiunto alle fiale multidose utilizzate in paesi di tutto il mondo. Gli studi che si concentrano sulla neurotossicità indotta dal timerosal sono limitati e le linee guida sull'esposizione, come quelle stabilite dalla Food and Drug Administration, si basano sulla ricerca con il metilmercurio. È interessante notare che alcuni studi in vitro e in vivo suggeriscono che l'etilmercurio possa reagire in modo diverso dal metilmercurio (Aschner e Aschner, 1990; Harry et al., 2004; Magos et al., 1985). Pochi studi sul timerosal si sono concentrati sulla determinazione di specifiche vie di segnalazione coinvolte nella neurotossicità. L'identificazione di questi pathway potrebbe rappresentare un passo importante nella scoperta di metodi per alleviare gli effetti tossici nei pazienti esposti al thimerosal… Il nostro studio è la prima dimostrazione che il thimerosal può indurre l'attivazione di JNK e AP-1 nella linea cellulare di neuroblastoma SK-N-SH. Abbiamo dimostrato che l'attivazione dell'attività trascrizionale di cJun e AP-1 in seguito al trattamento con thimerosal non sembra essere coinvolta nell'induzione dell'apoptosi, come dimostrato dagli studi che utilizzavano il dominante negativo di cJun. Inoltre, siamo stati in grado di dimostrare che JNK è un componente essenziale a monte di questo pathway attraverso l'uso dell'inibitore di JNK SP600125. Questo composto è stato in grado di attenuare l'attivazione dei componenti a valle della morte cellulare mediata dai mitocondri e di conseguenza proteggere le cellule dall'apoptosi. Questi risultati sono significativi perché l'identificazione di specifici pathway di segnalazione attivati ​​in risposta all'esposizione al thimerosal presenta bersagli farmacologici per attenuare la potenziale tossicità nei pazienti esposti a prodotti contenenti thimerosal. 

• 178. La segnalazione JNK regola la meccanica cellulare della migrazione degli interneuroni corticali

eNeuro. 20 agosto 2020;7(4):ENEURO.0132-20.2020. doi: 10.1523/ENEURO.013220.2020. Stampa lug/ago 2020.

Skye E Smith 1 2 3 , Nicholas K Coker 1 , Eric S Tucker 4 3

Dipartimento di Neuroscienze, Facoltà di Medicina della West Virginia University, Morgantown, WV 26506.

2Programma di laurea in biochimica e biologia molecolare, Facoltà di Medicina della West Virginia University, Morgantown, WV 26506.

3WVU Rockefeller Neuroscience Institute, Facoltà di Medicina della West Virginia University, Morgantown, WV 26506.

4Dipartimento di Neuroscienze, Facoltà di Medicina della West Virginia University, Morgantown, WV 26506 etucker@hsc.wvu.edu.

Astratto

La migrazione aberrante degli interneuroni inibitori può alterare la formazione dei circuiti corticali e portare a gravi disturbi neurologici, tra cui epilessia, autismo e schizofrenia. Tuttavia, i meccanismi coinvolti nella direzione della migrazione degli interneuroni rimangono incompletamente compresi. Utilizzando un modello murino, abbiamo eseguito la microscopia confocale su cellule viventi per esplorare i meccanismi attraverso i quali la via della chinasi c-Jun NH2-terminale (JNK) coordina la ramificazione del processo principale e la nucleocinesi, due processi biologici cellulari essenziali per la migrazione guidata degli interneuroni corticali. L'inibizione farmacologica della segnalazione di JNK altera la cinetica della ramificazione del processo principale, la velocità e l'ampiezza della nucleocinesi e porta alla localizzazione errata all'indietro del centrosoma e del ciglio primario rispetto al processo principale. Anche la perdita genetica di JNK dagli interneuroni compromette la ramificazione del processo principale e la nucleocinesi, suggerendo che importanti meccanismi della migrazione degli interneuroni dipendano dall'attività intrinseca di JNK. Questi risultati evidenziano i ruoli chiave della segnalazione JNK nel guidare la ramificazione del processo, la nucleocinesi e il traffico di centrosomi e ciglia durante la migrazione degli interneuroni, e implicano ulteriormente la segnalazione JNK come un importante mediatore dello sviluppo corticale.

179.           L'esposizione materna al timerosal provoca uno stress ossidativo cerebellare anomalo, un metabolismo dell'ormone tiroideo e un comportamento motorio anormale nei cuccioli di ratto; effetti dipendenti dal sesso e dal ceppo .

Cervelletto. 2012 giugno;11(2):575-86. doi: 10.1007/s12311-011-0319-5.

Sulkowski ZL , Chen T , Midha S , Zavacki AM , Sajdel-Sulkowska EM , Dipartimento di Psichiatria, Harvard Medical School e Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, USA.

Astratto

Il metilmercurio (Met-Hg) e l'etilmercurio (Et-Hg) sono potenti sostanze tossiche con una serie di effetti neurologici dannosi nell'uomo e negli animali. Mentre il Met-Hg è un noto fattore scatenante dello stress ossidativo e un disruptor endocrino che influisce sullo sviluppo neurologico, la neurotossicità dello sviluppo dell'Et-Hg, un metabolita del timerosal (TM), non è stata esplorata. Abbiamo ipotizzato che l'esposizione al TM durante il periodo perinatale comprometta lo sviluppo del sistema nervoso centrale, e in particolare del cervelletto, attraverso un meccanismo che coinvolge lo stress ossidativo. Per testare questo, ratti spontaneamente ipertesi (SHR) o madri di ratti Sprague-Dawley (SD) sono stati esposti al TM (200 μg/kg di peso corporeo) durante la gravidanza (G10-G15) e l'allattamento (P5-P10). I neonati maschi e femmine sono stati valutati per la funzione uditiva e motoria; i cervelletti sono stati analizzati per lo stress ossidativo e il metabolismo tiroideo. L'esposizione a TM ha determinato una risposta di sussulto ritardata nei neonati SD e una riduzione dell'apprendimento motorio nei neonati maschi SHR (22,6%), maschi SD (29,8%) e femmine SD (55,0%). L'esposizione a TM ha inoltre determinato un aumento significativo dei livelli cerebellari del marcatore dello stress ossidativo 3-nitrotirosina nelle femmine SHR (35,1%) e nei maschi SD (14,0%). L'attività della deiodinasi cerebellare di tipo 2, responsabile della conversione intracerebrale locale della tiroxina nell'ormone attivo, 3',3,5-triiodotironina (T3), è risultata significativamente ridotta nei cuccioli maschi SHR esposti a TM (60,9%). Ciò ha coinciso con un'espressione aumentata (47,0%) di un gene regolato negativamente da T3, Odf4, suggerendo una carenza intracerebellare locale di T3. I nostri dati dimostrano quindi un impatto neuroevolutivo negativo dell'esposizione perinatale alla TM, che sembra essere dipendente sia dal ceppo che dal sesso.

        180.           L'aumento dell'autismo e il ruolo dell'età al momento della diagnosi .

Epidemiologia. 2009 gennaio;20(1):84-90. doi: 10.1097/EDE.0b013e3181902d15.

Hertz-Picciotto I, Delwiche L., Dipartimento di Scienze della Salute Pubblica, Università della California, Davis, California 95616, USA. ihp@ucdavis.edu

Astratto

SFONDO:

La prevalenza dell'autismo in California, calcolata sulla base degli individui aventi diritto ai servizi statali, è aumentata nel corso degli anni '90. Non è stato ancora valutato in che misura questa tendenza sia spiegata da variazioni nell'età alla diagnosi o dall'inclusione di casi più lievi.

METODI:

I casi di autismo sono stati identificati dal 1990 al 2006 nei database del Dipartimento dei Servizi per lo Sviluppo della California, che coordina i servizi per individui con specifici disturbi dello sviluppo. I principali risultati sono stati i casi incidenti nella popolazione di età inferiore ai 10 anni per ogni trimestre, l'incidenza cumulativa per età e anno di nascita, i tassi di incidenza specifici per età stratificati per anno di nascita e le proporzioni delle diagnosi per età negli anni di nascita.

RISULTATI:

L'incidenza dell'autismo nei bambini è aumentata durante tutto il periodo. L'incidenza cumulativa fino a 5 anni di età ogni 10.000 nati è aumentata costantemente, passando da 6,2 per le nascite del 1990 a 42,5 per quelle del 2001. I tassi di incidenza specifici per età sono aumentati più rapidamente per i bambini di 2 e 3 anni. La percentuale di bambini diagnosticati entro i 5 anni è aumentata solo leggermente, dal 54% per le nascite del 1990 al 61% per le nascite del 1996. Il cambiamento dell'età alla diagnosi può spiegare un aumento del 12%, mentre l'inclusione di casi più lievi può spiegare un aumento del 56%.

CONCLUSIONI:

L'incidenza dell'autismo in California non mostra ancora segni di stabilizzazione. L'età più giovane alla diagnosi, la migrazione differenziale, i cambiamenti nei criteri diagnostici e l'inclusione di casi più lievi non spiegano completamente gli aumenti osservati. Altri artefatti devono ancora essere quantificati e, di conseguenza, non è chiaro in che misura il continuo aumento rappresenti un reale aumento dell'incidenza dell'autismo.

181. Traslocazione lenta dipendente da CCL2 di particelle biopersistenti dal muscolo al cervello

Zakir Khan1,2, Christophe Combadière3,4,5, François-Jérôme Authier1,2,6,

Valérie Itier1,11,2, François Lux7,8, Christopher Exley9, Meriem MahroufYorgov1,11,2, Xavier Decrouy1,2, Philippe Moretto10, Olivier Tillement7,8,

Romain K Gherardi1,12,2,6*† and Josette Cadusseau1,11,12,2*†

Affiliazioni degli autori

1. Inserm, U955, 8 rue du Général Sarrail, Créteil, 94010, Francia
2. Università Paris-Est, Facoltà di Medicina, 8 rue du Général Sarrail, Créteil, 94010, Francia
3. Inserm, UMR-S 945, 91 Boulevard de l'Hôpital, Parigi, 75013, Francia
4. Università Pierre e Marie Curie, Facoltà di Medicina, 11 Boulevard de l'Hôpital, Parigi, 75013, Francia
5. AP-HP, Gruppo ospedaliero Pitié-Salpêtrière, Dipartimento di immunologia, 11 Boulevard de l'Hôpital, Parigi, 75013, Francia
6. AP-HP, H. Mondor – Ospedale A. Chenevier, Dipartimento di Istologia, Centro per

Riferimento neuromuscolare GNMH, 51 Avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, Créteil, 94000, Francia

• CNRS UMR 5620, Laboratorio di Chimica Fisica dei Materiali

Luminescenti, 2 rue Victor Grignard, Villeurbanne, 69622, Francia

• Università Claude Bernard Lione 1, 2 rue Victor Grignard, Villeurbanne, 69622, Francia
• The Birchall Centre, Lennard-Jones Laboratories, Keele University, Staffordshire, ST5 5BG, Regno Unito
• CNRS UMR 5797, Centro di ricerche nucleari di Bordeaux Gradignan, Allée du haut Vignaud, Gradignan, 33175, Francia
• Facoltà di Scienze e Tecnologie, UPEC, 61 Avenue du Général de Gaulle, Créteil, Francia
• IMRB Team 10, Facoltà di Medicina, 8 rue du Général Sarrail, Créteil, F-

94010, Francia

BMC Medicine 2013, 11:99 doi:10.1186/1741-7015-11-99, 4 aprile 2013

Astratto

Sfondo

La biodistribuzione a lungo termine dei nanomateriali utilizzati in medicina è in gran parte sconosciuta. È il caso dell'allume, l'adiuvante vaccinale più utilizzato, un composto nanocristallino che forma spontaneamente agglomerati di dimensioni micrometriche/submicrometriche. Sebbene generalmente ben tollerato, l'allume viene occasionalmente rilevato all'interno delle cellule monocitarie molto tempo dopo l'immunizzazione in individui presumibilmente suscettibili con manifestazioni sistemiche/neurologiche o sindrome autoimmune (infiammatoria) indotta da adiuvanti (ASIA).

Metodi:

Sulla base di indagini preliminari su 252 pazienti con ASIA associata all'allume che mostravano sia un aumento selettivo di CCL2 circolante, il principale chemioattrattivo per i monociti, sia una variazione nel gene CCL2, abbiamo progettato esperimenti sui topi per valutare la biodistribuzione dell'alluminio derivato dal vaccino e dei surrogati fluorescenti di particelle di allume iniettati nel muscolo. L'alluminio è stato rilevato nei tessuti mediante colorazione di Morin ed emissione di raggi X indotta da particelle (PIXE). Sono stati utilizzati sia perle di lattice fluorescenti da 500 nm che nanoibridi delle dimensioni di agglomerati di allume di vaccino (AlRho).

Risultati:

L'iniezione intramuscolare di vaccino contenente allume è stata associata alla comparsa di depositi di alluminio in organi distanti, come milza e cervello, dove erano ancora presenti anche un anno dopo l'iniezione. Entrambi i materiali fluorescenti iniettati nel muscolo sono stati traslocati nei linfonodi drenanti (DLN) e successivamente sono stati rilevati associati ai fagociti nel sangue e nella milza. Le particelle si sono accumulate linearmente nel cervello fino all'endpoint di sei mesi; sono state inizialmente riscontrate nelle cellule CD11b+ perivascolari e poi nella microglia e in altre cellule neurali. L'ablazione dei DLN ha ridotto drasticamente la biodistribuzione. La traslocazione cerebrale non è stata osservata dopo l'iniezione endovenosa diretta, ma è aumentata significativamente nei topi con barriera emato-encefalica cronicamente alterata. Esperimenti di perdita/guadagno di funzione hanno costantemente implicato CCL2 nella diffusione sistemica delle particelle Al-Rho catturate dalle cellule della linea monocitaria e nel loro successivo neurotrasmettitore. L'iniezione stereotassica di particelle ha evidenziato la ritenzione cerebrale come fattore di accumulo progressivo di particelle.

Conclusione

I nanomateriali possono essere trasportati dalle cellule della linea monocitaria ai DLN, al sangue e alla milza e, analogamente all'HIV, possono utilizzare meccanismi dipendenti da CCL2 per penetrare nel cervello. Ciò avviene a una velocità molto bassa in condizioni normali, il che spiega la buona tolleranza generale dell'allume nonostante il suo forte potenziale neurotossico. Tuttavia, dosi crescenti di questo adiuvante scarsamente biodegradabile nella popolazione possono diventare insidiosamente pericolose, soprattutto in caso di sovraimmunizzazione, barriera ematoencefalica immatura/alterata o elevata produzione costitutiva di CCL-2.

182.           Alterazioni della barriera ematoencefalica e della barriera epiteliale intestinale nei disturbi dello spettro autistico

Maria Fiorentino, Anna Sapone, Stefania Senger, Stephanie S. Camhi, Sarah M.

Kadzielski, Timothy M. Buie, Deanna L. Kelly, Nicola Cascella & Alessio Fasano

Autismo molecolare volume 7, numero articolo: 49 (2016)

Astratto

Sfondo

I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono condizioni complesse la cui patogenesi può essere attribuita alle interazioni gene-ambiente. Non esistono meccanismi definitivi che spieghino come i fattori scatenanti ambientali possano portare all'ASD, sebbene sia stato suggerito il coinvolgimento di infiammazione e immunità. Un traffico inappropriato di antigeni attraverso una barriera intestinale compromessa, seguito dal passaggio di questi antigeni o di complessi immuno-attivati ​​attraverso una barriera emato-encefalica (BEE) permissiva, può essere parte della catena di eventi che porta a questi disturbi. Il nostro obiettivo era indagare se un'alterazione della BEE e della permeabilità intestinale faccia parte della fisiopatologia dell'ASD.

Metodi

Sono stati analizzati i profili di espressione genica e proteica di tessuti post-mortem della corteccia cerebrale e del cervelletto di soggetti con ASD, schizofrenia (SCZ) e soggetti sani (HC), nonché biopsie duodenali di soggetti con ASD e HC. Sono state studiate le giunzioni strette e altre molecole chiave associate all'integrità e alla funzione dell'unità neurovascolare e alla neuroinfiammazione.

Risultati

I livelli di claudina (CLDN)-5 e -12 sono aumentati nella corteccia e nel cervelletto dei disturbi dello spettro autistico.

CLDN-3, tricellulina e MMP-9 erano più elevati nella corteccia dei pazienti con ASD. IL-8, tPA e IBA-1 erano sottoregolati nella corteccia della SCZ; IL-1b era aumentato nel cervelletto della SCZ. Sono state osservate differenze tra SCZ e ASD per la maggior parte dei geni analizzati in entrambe le aree cerebrali. La proteina CLDN-5 era aumentata nella corteccia e nel cervelletto dei pazienti con ASD, mentre CLDN-12 appariva ridotta sia nella corteccia dei pazienti con ASD che in quella dei pazienti con ASD. Nell'intestino, il 75% dei campioni di pazienti con ASD analizzati presentava una ridotta espressione dei componenti delle TJ che formano barriera (CLDN-1, OCLN, TRIC), mentre il 66% presentava un aumento dei CLDN che formano pori (CLDN-2, -10, -15) rispetto ai controlli.

Conclusioni

Nel cervello dei pazienti con ASD, si osserva un'espressione alterata di geni associati all'integrità della barriera emato-encefalica, associata a un aumento della neuroinfiammazione e a una possibile compromissione dell'integrità della barriera intestinale. Sebbene questi risultati sembrino specifici per l'ASD, la possibilità di sottogruppi di SCZ più distinti dovrebbe essere esplorata con ulteriori studi.

183.           Thimerosal e autismo? Un'ipotesi plausibile che non va scartata .

Ipotesi mediche. 2004;62(5):788-94.

Blaxill MF, Redwood L, Bernard S.

Astratto

L'ipotesi autismo-mercurio, descritta per la prima volta da Bernard et al., ha generato molto interesse e controversie. L'Institute of Medicine (IOM) ha esaminato la connessione tra vaccini contenenti mercurio e disturbi dello sviluppo neurologico, incluso l'autismo. Ha concluso che l'ipotesi era biologicamente plausibile, ma che non vi erano prove sufficienti per accettare o rifiutare un nesso causale, e ha raccomandato un programma di ricerca completo. Senza citare nuove prove sperimentali, diversi osservatori hanno espresso opinioni sull'argomento, alcune delle quali respingono le conclusioni dell'IOM. In una recente revisione, Nelson e Bauman sostengono che un collegamento tra il conservante timerosal, la fonte del mercurio nei vaccini infantili, sia improbabile. Nella loro difesa del timerosal, questi autori adottano una visione restrittiva dell'ipotesi originale, non forniscono nuove prove e si basano su citazioni selettive e ragionamenti errati. Forniamo qui prove per confutare la critica di Nelson e Bauman e per difendere l'ipotesi autismo-mercurio.

• 184. Disturbi dello spettro autistico in relazione alla distribuzione di aria pericolosa

Inquinanti nella Bay Area di San Francisco

Prospettive sulla salute ambientale – Vol. 114 n. 9, settembre 2006

Gayle Windham, Divisione di Controllo delle Malattie Ambientali e Professionali, Dipartimento dei Servizi Sanitari della California

A 284 bambini con ASD e 657 controlli, nati nel 1994 nella Bay Area, sono stati assegnati livelli di esposizione per 19 sostanze chimiche, suddivisi per area di nascita. Il rischio di autismo è risultato più elevato del 50% nelle aree con i più alti livelli di solventi clorurati e metalli pesanti. I composti a più alto rischio sono risultati mercurio, cadmio, nichel, tricloroetilene e cloruro di vinile, mentre il rischio derivante dai metalli pesanti è risultato quasi doppio rispetto a quello derivante dai solventi.

Estratto: "I nostri risultati suggeriscono una potenziale associazione tra autismo e concentrazioni stimate di metalli, e possibilmente solventi, nell'aria ambiente circostante la casa di nascita".

• 185 Rilascio di mercurio nell'ambiente, tassi di istruzione speciale e disturbo autistico: uno studio ecologico del Texas

Luogo della salute. 2006 giugno;12(2):203-9.

Palmer RF, Blanchard S, Stein Z, Mandell D, Miller C.

University of Texas Health Science Center, Dipartimento di medicina di famiglia e di comunità di San Antonio, 7703 Floyd Curl Drive, San Antonio, Texas

Astratto

L'associazione tra mercurio rilasciato nell'ambiente, istruzione speciale e tassi di autismo in Texas è stata studiata utilizzando i dati del Dipartimento dell'Istruzione del Texas e dell'Agenzia per la Protezione Ambientale degli Stati Uniti. È stata utilizzata un'analisi di regressione di Poisson aggiustata per la dimensione della popolazione del distretto scolastico e per fattori economici e demografici. Si è riscontrato un aumento significativo dei tassi di studenti con bisogni educativi speciali e dei tassi di autismo associati all'aumento del mercurio rilasciato nell'ambiente. In media, per ogni 450 kg di mercurio rilasciato nell'ambiente, si è registrato un aumento del 43% del tasso di servizi di istruzione speciale e un aumento del 61% del tasso di autismo. L'associazione tra mercurio rilasciato nell'ambiente e tassi di istruzione speciale è stata completamente mediata dall'aumento dei tassi di autismo. Questo studio ecologico suggerisce la necessità di ulteriori ricerche sull'associazione tra mercurio rilasciato nell'ambiente e disturbi dello sviluppo come l'autismo. Questi risultati hanno implicazioni per la pianificazione delle politiche e l'analisi dei costi.

186.           Prevalenza dei disturbi dello spettro autistico e vicinanza a impianti industriali che rilasciano arsenico, piombo o mercurio .

Sci Totale Ambiente. 2015 1 dicembre;536:245-51. doi: 10.1016/j.scitotenv.2015.07.024. Epub 2015, 25 luglio.

Dickerson AS1, Rahbar MH2, Han I3, Bakian AV4, Bilder DA5, Harrington RA6, Pettygrove S7, Durkin M8, Kirby RS9, Wingate MS10, Tian LH11, Zahorodny WM12, Pearson DA13, Moye LA 3rd14, Baio J15.

1Biostatistica/Epidemiologia/Progettazione della Ricerca (BERD) Core, Centro per le Scienze Cliniche e Traslazionali (CCTS), University of Texas Health Science Center di Houston, Houston, TX 77030, USA. Indirizzo e-mail:

Aisha.S.Dickerson@uth.tmc.edu.

2Biostatistica/Epidemiologia/Progettazione della Ricerca (BERD) Core, Centro per le Scienze Cliniche e Traslazionali (CCTS), University of Texas Health Science Center di Houston, Houston, TX 77030, USA; Divisione di Epidemiologia, Genetica Umana e Scienze Ambientali (EHGES), University of Texas School of Public Health di Houston, University of Texas Health Science Center di Houston, Houston, TX 77030, USA. Indirizzo elettronico:

Mohammad.H.Rahbar@uth.tmc.edu.

3Divisione di Epidemiologia, Genetica Umana e Scienze Ambientali

(EHGES), Facoltà di Sanità Pubblica dell'Università del Texas a Houston, University of Texas Health Science Center di Houston, Houston, TX 77030, USA. Indirizzo e-mail: Inkyu.Han@uth.tmc.edu.

4Divisione di Psichiatria Infantile, Dipartimento di Psichiatria, Facoltà di Medicina dell'Università dello Utah, Salt Lake City, UT 84108, USA. Indirizzo e-mail:

Amanda.Bakian@hsc.utah.edu.

5Divisione di Psichiatria Infantile, Dipartimento di Psichiatria, Facoltà di Medicina dell'Università dello Utah, Salt Lake City, UT 84108, USA. Indirizzo e-mail:

Deborah.Bilder@hsc.utah.edu.

6Dipartimento di Epidemiologia, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimora, MD 21205, USA. Indirizzo e-mail: rharrin5@jhu.edu. 7Mel and Enid Zuckerman College of Public Health, University of Arizona, Tucson, AZ 85721, USA. Indirizzo e-mail: sydneyp@u.arizona.edu. 8Waisman Center, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison, WI 53726, USA. Indirizzo e-mail: mdurkin@wisc.edu. 9Dipartimento di Salute della Comunità e della Famiglia, College of Public Health, University of South Florida, Tampa, FL 33612, USA. Indirizzo e-mail: rkirby@health.usf.edu.

10Dipartimento di organizzazione e politica sanitaria, Facoltà di sanità pubblica, Università dell'Alabama a Birmingham, Birmingham, AL 35205, USA. Indirizzo elettronico: mslay@uab.edu.

11National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA 30333, USA. Indirizzo e-mail: bsr4@cdc.gov.

12Dipartimento di Pediatria, Rutgers New Jersey Medical School, Newark, NJ 07103, USA. Indirizzo e-mail: zahorodn@njms.rutgers.edu. 13Dipartimento di Psichiatria e Scienze Comportamentali, University of Texas Medical School, Houston, TX 77054, USA. Indirizzo e-mail:

Deborah.A.Pearson@uth.tmc.edu.

14Divisione di Biostatistica, Facoltà di Sanità Pubblica dell'Università del Texas a Houston, Houston, TX 77030, USA. Indirizzo e-mail:

Lemuel.A.Moye@uth.tmc.edu.

15Centro nazionale sui difetti alla nascita e le disabilità dello sviluppo, Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie, Atlanta, GA 30333, USA. Indirizzo elettronico:

xzb1@cdc.gov.

Astratto

È stato dimostrato che l'esposizione prenatale e perinatale agli inquinanti atmosferici influisce negativamente sugli esiti alla nascita nella prole e può contribuire alla prevalenza dei disturbi dello spettro autistico (ASD). Per questo studio ecologico, abbiamo valutato l'associazione tra la prevalenza di ASD, a livello di area censuaria, e la vicinanza dei centroidi dell'area agli impianti industriali più vicini che rilasciavano arsenico, piombo o mercurio durante gli anni '90. Abbiamo utilizzato i dati di sorveglianza dal 2000 al 2008 provenienti da cinque siti della rete di monitoraggio dell'autismo e delle disabilità dello sviluppo (ADDM) e i dati del censimento del 2000 per stimare la prevalenza. Modelli di regressione binomiale negativa multilivello sono stati utilizzati per testare le associazioni tra la prevalenza di ASD e la vicinanza agli impianti industriali esistenti dal 1991 al 2008.

1999 secondo l'inventario delle emissioni tossiche dell'Agenzia per la protezione ambientale degli Stati Uniti (USEPA-TRI). I dati relativi a 2489 aree censuarie hanno mostrato che, dopo l'aggiustamento per caratteristiche demografiche e socioeconomiche basate sull'area, la prevalenza di ASD era maggiore nelle aree censuarie situate nel 10° percentile più vicino in termini di distanza rispetto a quelle situate nel 50° percentile più lontano (RR aggiustato = 1,27, IC 95%: (1,00, 1,61), P = 0,049). I risultati osservati in questo studio suggeriscono l'associazione tra la vicinanza di residenze urbane a impianti industriali che emettono inquinanti atmosferici e una maggiore prevalenza di ASD.

• 187. Aumento del fattore di necrosi tumorale alfa nel liquido cerebrospinale dei bambini autistici

Pediatr Neurol. 2007 giugno;36(6):361-5. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2007.01.012.

Michael G Chez 1, Tim Dowling, Pikul B Patel, Pavan Khanna, Matt Kominsky

 1 Dipartimento di Neurologia, Rosalind Franklin University e Chicago Medical School, North Chicago, IL, USA.

Astratto

Recenti studi che hanno evidenziato un aumento dei livelli di citochine nel sistema nervoso centrale in un piccolo numero di pazienti autistici studiati hanno evidenziato una regressione clinica. Questi studi non si sono concentrati sul fattore di necrosi tumorale alfa come possibile marcatore di danno infiammatorio. Una serie di 10 bambini autistici è stata sottoposta a valutazione clinica del siero e del liquido spinale per la ricerca di alterazioni infiammatorie e possibili patologie metaboliche nell'ambito della valutazione neurologica. L'aumento dei livelli di fattore di necrosi tumorale alfa nel liquido cerebrospinale è risultato significativamente più elevato (media = 104,10 pg/mL) rispetto ai livelli sierici concomitanti (media = 2,78 pg/mL) in tutti i pazienti studiati. Il rapporto tra i livelli del liquido cerebrospinale e quelli sierici è risultato in media pari a 53,7:1. Questo rapporto è significativamente superiore agli aumenti riportati per altri stati patologici per i quali sono stati misurati simultaneamente i livelli del fattore di necrosi tumorale alfa nel liquido cerebrospinale e nel siero. Questa osservazione potrebbe offrire una visione unica dei meccanismi infiammatori del sistema nervoso centrale che possono contribuire all'insorgenza dell'autismo e potrebbe fungere da potenziale marcatore clinico. Uno studio più controllato di questa osservazione potenzialmente importante potrebbe rivelarsi prezioso.

• 188 risposte infiammatorie al vaccino trivalente contro il virus influenzale tra

Donne incinte

Vaccino. 8 novembre 2011;29(48):8982-7. doi: 10.1016/j.vaccine.2011.09.039. Epub 22 settembre 2011.

Christian LM, Iams JD, Porter K, Glaser R.

Dipartimento di Psichiatria, Centro Medico dell'Ohio State University, Columbus, OH

Astratto

Obiettivo

Negli Stati Uniti, la vaccinazione antinfluenzale trivalente stagionale (TIV) è attualmente universalmente raccomandata per tutte le donne in gravidanza. Tuttavia, i dati sulla risposta infiammatoria materna alla vaccinazione sono carenti e potrebbero meglio delineare la sicurezza e l'utilità clinica dell'immunizzazione. Inoltre, a fini di ricerca, la vaccinazione è stata utilizzata come lieve fattore scatenante immunitario per esaminare le risposte infiammatorie in vivo in adulti non in gravidanza. L'utilità di tale modello in gravidanza è sconosciuta. Date le giustificazioni cliniche ed empiriche, il presente studio ha esaminato l'entità, l'andamento temporale e la varianza delle risposte infiammatorie a seguito della vaccinazione contro il virus dell'influenza stagionale nelle donne in gravidanza. Metodi

Le donne sono state valutate prima e dopo un giorno (n=15), due giorni (n=10) o circa una settimana (n=21) dalla somministrazione di TIV. L'interleuchina sierica (IL)-6, il fattore di necrosi tumorale (TNF)-α, la proteina C-reattiva (PCR) e il fattore inibitore della migrazione dei macrofagi (MIF) sono stati determinati mediante immunodosaggio ad alta sensibilità.

Risultati

Aumenti significativi della PCR sono stati osservati a uno e due giorni dalla vaccinazione (ps < 0,05). Un effetto simile è stato osservato per il TNF-α, per il quale un aumento a due giorni dalla vaccinazione si è avvicinato alla significatività statistica (p = 0,06). Si è osservata una notevole variabilità nell'entità della risposta; i coefficienti di variazione per la variazione a due giorni dalla vaccinazione variavano dal 122% al 728%, con la maggiore variabilità nelle risposte dell'IL-6 in questo momento.

Conclusioni

La vaccinazione trivalente contro il virus antinfluenzale provoca una risposta infiammatoria misurabile nelle donne in gravidanza. La variabilità della risposta è sufficiente per testare le associazioni con gli esiti clinici. Poiché gli esiti avversi per la salute perinatale, tra cui preeclampsia e parto pretermine, hanno una componente infiammatoria, una tendenza a una maggiore risposta infiammatoria ai fattori scatenanti del sistema immunitario può predire il rischio di esiti avversi, fornendo informazioni sui meccanismi biologici alla base del rischio. La risposta infiammatoria provocata dalla vaccinazione è sostanzialmente più lieve e transitoria rispetto a quella osservata nelle malattie infettive, a sostegno del valore clinico della vaccinazione. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per confermare che la lieve risposta infiammatoria provocata dalla vaccinazione sia benigna in gravidanza.

        189.          Il ruolo del sistema immunitario nel disturbo dello spettro autistico

Neuropsicofarmacologia. Gennaio 2017; 42(1): 284–298. Pubblicato online nel 2016

21 settembre. Pre-pubblicato online il 18 agosto 2016. doi: 10.1038/npp.2016.158

Amory Meltzer1 e Judy Van de Water1,2,3,*

1Divisione di Reumatologia/Allergologia e Immunologia Clinica, Dipartimento di

Medicina interna, Università della California, Davis, CA, USA

2The MIND Institute, Università della California, Davis, CA, USA

3NIEHS Centro per la salute ambientale dei bambini, Università della California,

Davis, California, Stati Uniti

*Divisione di Reumatologia/Allergologia e Immunologia Clinica; 451 E. Salute

Sciences Dr, Suite 6510; Università della California Davis

Astratto

L'autismo è un disturbo dello sviluppo neurologico caratterizzato da deficit nelle abilità comunicative e sociali, nonché da comportamenti ripetitivi e stereotipati. Sebbene molti sforzi si siano concentrati sull'identificazione dei geni associati all'autismo, la ricerca emersa negli ultimi due decenni suggerisce che la disfunzione immunitaria sia un possibile fattore di rischio che contribuisce ai deficit dello sviluppo neurologico osservati nei disturbi dello spettro autistico (ASD). Inoltre, è l'eterogeneità di questo disturbo che ha portato alla luce gran parte del pensiero attuale sui sottofenotipi all'interno dell'ASD e su come il sistema immunitario sia associato a queste distinzioni. Questa revisione si concentrerà sui due assi principali del coinvolgimento immunitario nell'ASD, ovvero la disfunzione nel periodo prenatale e postnatale. Durante la gestazione, gli insulti prenatali, tra cui l'infezione materna e la successiva attivazione immunologica, possono aumentare il rischio di autismo nel bambino. Analogamente, la presenza di autoanticorpi anti-cervello di origine materna, riscontrati in circa il 20% delle madri i cui figli sono a rischio di sviluppare autismo, ha definito un ulteriore sottofenotipo di ASD. L'ambiente postnatale, d'altra parte, è caratterizzato da profili correlati ma distinti di disregolazione immunitaria, infiammazione e autoanticorpi endogeni, tutti persistenti nell'individuo affetto. Un'ulteriore definizione del ruolo della disregolazione immunitaria nei DSA richiede quindi una comprensione più approfondita dell'interazione tra il sistema immunitario materno e quello infantile e del loro ruolo nella diagnosi e nel trattamento.

        190.           Proteina C-reattiva materna elevata e autismo in una coorte di nascita nazionale.

Mol Psychiatry. 22 gennaio 2013. doi: 10.1038/mp.2012.197.

Brown AS, Sourander A, Hinkka-Yli-Salomäki S, McKeague IW, Sundvall J, Surcel HM.

Dipartimento di Psichiatria, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York State Psychiatric Institute, New York, NY, USA, Dipartimento di Epidemiologia, Columbia University Mailman School of Public Health, New York, NY, USA.

Astratto

L'autismo è una sindrome neuropsichiatrica complessa con un'eziologia in gran parte sconosciuta. L'infiammazione durante la gravidanza potrebbe rappresentare una via comune attraverso la quale infezioni e altri insulti aumentano il rischio di sviluppare il disturbo. Pertanto, abbiamo studiato l'associazione tra la proteina C-reattiva gestazionale (PCR) precoce, un biomarcatore infiammatorio consolidato, dosato prospetticamente nel siero materno, e l'autismo infantile in un'ampia coorte nazionale di nati con un'ampia biobanca di siero. Altri punti di forza della coorte includevano l'accertamento quasi completo delle gravidanze in Finlandia (N = 1,2 milioni) durante il periodo di studio e registri psichiatrici nazionali costituiti da praticamente tutti i casi di autismo trattati nella popolazione. L'aumento dei livelli materni di PCR, classificato come variabile continua, era significativamente associato all'autismo nella prole. Per i livelli materni di PCR nel quintile più alto, rispetto al quintile più basso, si è riscontrato un rischio significativamente aumentato del 43%. Questa scoperta suggerisce che l'infiammazione materna potrebbe avere un ruolo significativo nell'autismo, con possibili implicazioni per l'identificazione di strategie preventive e meccanismi patogeni nell'autismo e in altri disturbi dello sviluppo neurologico. Pubblicazione online anticipata di Molecular Psychiatry, 22 gennaio 2013; doi:10.1038/mp.2012.197.

191.           Cos'è l'autismo regressivo e perché si manifesta? È la conseguenza di una disfunzione multisistemica che colpisce l'eliminazione dei metalli pesanti e la capacità di regolare la temperatura neurale ?   

N Am J Med Sci. Luglio 2009; 1(2): 28–47.

Graham E. Ewing

Montague Healthcare, Nottingham, Regno Unito

Astratto

Esiste una tesi convincente secondo cui l'insorgenza dell'autismo regressivo è attribuibile ad anomalie genetiche e cromosomiche, derivanti dall'uso eccessivo di vaccini, che di conseguenza influenzano la stabilità e la funzionalità del sistema nervoso autonomo e dei sistemi fisiologici. Il fatto che la percezione sensoriale sia collegata al sistema nervoso autonomo e alla funzionalità dei sistemi fisiologici ci consente di esaminare il significato dei sintomi autistici da una prospettiva sistemica. Il deficit del sistema escretore influenza l'eliminazione dei metalli pesanti e ne facilita l'accumulo e la successiva manifestazione come neurotossine: le cui conseguenze a lungo termine porterebbero a neurodegenerazione, problemi cognitivi e dello sviluppo. Potrebbe anche influenzare la regolazione dell'ipertermia neurale. Questo articolo esplora le problematiche e conclude che la disfunzione sensoriale e il deficit sistemico, che si manifestano come autismo, sono l'inevitabile conseguenza derivante da una sottile alterazione del DNA e, di conseguenza, dall'uso eccessivo di vaccini.

        192.          Eventi avversi neurologici successivi alla vaccinazione

Prog Health Sci 2012, Vol 2, No1

Sienkiewicz D.*, Kułak W., Okurowska-Zawada B., Paszko-Patej G.

Dipartimento di Riabilitazione Pediatrica dell'Università di Medicina di Bialystok, Polonia

Astratto

La presente revisione riassume i dati sugli eventi avversi neurologici successivi alla vaccinazione in relazione all'intensità e al momento dell'insorgenza, tenendo conto dei meccanismi immunologici e non immunologici. Gli autori hanno descritto lo sviluppo fisiologico del sistema immunitario e le possibili risposte immunitarie a seguito della vaccinazione. Sono state presentate le proprietà tossiche del timerosal, un conservante contenente mercurio utilizzato in alcuni vaccini. Sono state descritte le complicanze neurologiche successive alla vaccinazione. Sono stati discussi il ruolo della vaccinazione nel decorso naturale delle malattie infettive e l'attuale calendario vaccinale in Polonia.

Discussione di Sienkiewicz et al.:

« Tra le complicazioni neurologiche «maggiori», che si manifestano solitamente dopo più di 48 ore dalla vaccinazione e che possono essere causa di danni permanenti al sistema nervoso centrale (SNC), si elencano: convulsioni – soprattutto se non si verifica un aumento della temperatura corporea, episodi ipotonici-iporesponsivi, encefalite post-vaccinale, encefalopatia post-vaccinale [6, 8-11] e autismo [10, 12-14]. «

• 193. Episodi ipotonici-iporesponsivi successivi alla vaccinazione contro la pertosse: motivo di preoccupazione?

Sicurezza antidroga. 2002;25(2):85-90. doi: 10.2165/00002018-200225020-00003.

Michael S Gold 1

1 Dipartimento universitario di pediatria e unità di coordinamento delle vaccinazioni, Adelaide, Australia.

Astratto

La sicurezza dei vaccini è diventata una delle principali preoccupazioni della comunità e di particolare importanza per genitori, vaccinati e operatori sanitari. Un episodio ipotonico-iporesponsivo (HHE) è un episodio improvviso e inaspettato di perdita di tono, mancanza di reattività e cambiamento di colore che colpisce raramente neonati e bambini dopo la vaccinazione. Sebbene qualsiasi vaccino possa essere associato a questo evento avverso, l'HHE di solito segue la somministrazione di un vaccino contenente antipertosse. Vi è stato un rinnovato interesse per questo evento avverso alla luce delle preoccupazioni della comunità in merito alla sicurezza dei vaccini. L'obiettivo di questo interesse è stato formulare una definizione di caso accettabile, documentare i possibili fattori di rischio e definire meglio l'esito dell'HHE. Inoltre, studi hanno documentato l'esito della rivaccinazione di bambini che hanno avuto un HHE. Sebbene ci sia ancora molto da imparare sull'HHE, sembrerebbe che non vi siano sequele a lungo termine e che i bambini che hanno avuto un HHE possano essere rivaccinati. I genitori dovrebbero essere forniti delle informazioni disponibili in modo che possano valutare i rischi e i benefici della vaccinazione contro la pertosse. I benefici della vaccinazione contro la pertosse superano ancora i rischi e la vaccinazione universale contro la pertosse infantile dovrebbe continuare a essere promossa.

• 194. Il legame debole: ipotonia nell'infanzia e identificazione precoce dell'autismo

Front. Neurol., 4 febbraio 2021. Sec. Pediatric Neurology, Volume 12 – 2021 | https://doi.org/10.3389/fneur.2021.612674

Lidia V. Gabis1,2*, Meirav Shaham3, Odelia Leon Attia1, Shahar Shefer1, Ruth Rosenan1, Tal Gabis4 e Michal Daloya3

    1Weinberg Child Development Center presso il Safra Children's Hospital, Sheba

Centro medico, Ramat Gan, Israele

    2Facoltà di Medicina Sackler presso l'Università di Tel Aviv, Tel Aviv, Israele

    3Dipartimento di Statistica, Università di Haifa, Haifa, Israele 4Facoltà di Medicina, Università Carlo, Praga, Repubblica Ceca

Contesto: La presentazione dei sintomi e la diagnosi differenziale specifica per età del Disturbo dello Spettro Autistico (ASD) determinano l'età della valutazione iniziale e l'età della diagnosi definitiva. L'AAP raccomanda lo screening per l'ASD in tutti i bambini a 18 e 24 mesi, seguito da una valutazione completa per i bambini con problemi di sviluppo. Più recentemente è stato raccomandato che la valutazione venga eseguita in età più precoce, con una diagnosi già all'inizio del secondo anno di vita, con conseguente intervento intensivo più precoce.

Obiettivo: Valutare le tappe dello sviluppo precoce in una coorte di bambini con diagnosi di Disturbo dello Spettro Autistico (ASD) al fine di individuare un marcatore precoce oggettivo e affidabile. Suggeriamo che il basso tono muscolare (ipotonia) sia un segno che soddisfa i criteri di coerenza e affidabilità sopra indicati e che possa essere correlato a una diagnosi precoce.

Metodi: Abbiamo confrontato le distribuzioni per età delle diagnosi di ASD in presenza di ipotonia in un set di dati di 5.205 bambini diagnosticati presso il Keshet Center. A 1.182 bambini (953 maschi) è stata diagnosticata l'ASD e confrontata con altre diagnosi di sviluppo. All'interno della coorte di ASD abbiamo ulteriormente analizzato le differenze di genere e di prematurità.

Risultati: In presenza di ipotonia, l'età media per la diagnosi di ASD era significativamente più bassa (di 1,5 anni per maschi e femmine) e questo effetto aumentava nei bambini nati a termine rispetto a quelli prematuri.

Conclusioni: l'ipotonia è un marcatore riconoscibile dell'ASD e può fungere da "segnale di allarme" per sollecitare un riconoscimento precoce e una valutazione neuroevolutiva verso una diagnosi di autismo.

195.           Episodi ipotonici-iporesponsivi segnalati al Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 1996-1998

Pediatria. 2000 ottobre;106(4):E52. doi: 10.1542/peds.106.4.e52.

TS DuVernoy 1, MM Braun

Astratto

Contesto: Un episodio ipotonico-iporesponsivo (HHE) è l'insorgenza improvvisa di ipotonia, iporesponsività e pallore o cianosi che si verifica entro 48 ore dalla vaccinazione infantile. Questa sindrome è stata principalmente associata ai vaccini contenenti pertosse somministrati a bambini di età inferiore ai 2 anni e si stima che si verifichi una volta ogni 1750 vaccinazioni contro difterite-tetano-pertosse (DTwP). Studi precedenti sull'HHE sono stati limitati dal numero limitato di casi e, talvolta, da dettagli limitati dell'evento.

Obiettivi: caratterizzare un gran numero di casi di HHE segnalati al vaccino

Sistema di segnalazione degli eventi avversi (VAERS), per aiutare i medici a identificare l'HHE e per aiutare i ricercatori a indagare i fattori di rischio, la causa e la patogenesi di questa sindrome.

Metodi: oltre 40.000 segnalazioni VAERS ricevute tra il 1996 e il 1998 sono state sottoposte a screening per HHE mediante un algoritmo informatico e riviste; ai testimoni di HHE è stato somministrato un questionario di follow-up telefonico.

Risultati: Ci sono stati 215 casi di HHE, tutti non fatali. L'età mediana di insorgenza dell'HHE era di 4,0 mesi (intervallo: 1,1-107 mesi). Oltre la metà delle segnalazioni (53%) riguardava femmine. Il peso mediano alla nascita era di 3,36 kg (intervallo: 1,27-4,96 kg); il 4,7% aveva un peso alla nascita <2500 g. L'intervallo mediano tra la vaccinazione e l'HHE era di 210 minuti (intervallo: 1 minuto-2 giorni). Tra i bambini con HHE di età <24 mesi, l'episodio si è verificato entro 5 minuti solo nell'8,5% dei casi, rispetto al 66,7% dei bambini con HHE di età >24 mesi. Non sono stati rilevati dati rilevanti riguardanti l'anamnesi familiare o la storia gestazionale delle madri. Quasi tutti i bambini (98,6%) sono tornati allo stato pre-vaccinazione secondo il questionario telefonico; il tempo mediano per il ritorno è stato di 6 ore (intervallo: 1 minuto-4 mesi). I 3 bambini segnalati come non tornati allo stato pre-vaccinazione avevano tutti i report VAERS inviati dopo aver sviluppato condizioni (autismo, epilessia parziale complessa e ritardi dello sviluppo con spasmi infantili) che non sono note per essere causalmente associate alla vaccinazione. La stragrande maggioranza (93%) dei bambini con HHE ha ricevuto un vaccino contenente pertosse, difterite-tetano-pertosse acellulare (DTaP, 28%), DTwP (11%) o difterite-tetano-pertosse-Haemophilus influenzae di tipo b (DTwP-HIB, 61%). Durante l'episodio di HHE, il 90,1% dei bambini presentava pallore e il 49% cianosi. A causa dell'evento di HHE, al 6,8% dei bambini erano stati sospesi tutti i vaccini alla data dell'intervista. Dei restanti, il 66,5% dei bambini ha subito una o più vaccinazioni successive o la sospensione di componenti del vaccino, e il 26,7% non ha subito alcuna vaccinazione successiva. Solo un bambino ha riportato un episodio ripetuto di HHE, verificatosi dopo la vaccinazione contro l'epatite B. Dal 1996 al 1998, il numero di segnalazioni di HHE è diminuito da 99 a 38, quando il vaccino antipertosse prevalentemente somministrato ai neonati è passato da quello a cellule intere a quello a cellule acellulari.

Conclusione: Questo studio rappresenta la più ampia casistica pubblicata di bambini con HHE e supporta la natura generalmente benigna, autolimitante e non ricorrente di questa sindrome. Sebbene l'HHE sia stata segnalata meno frequentemente al VAERS dopo un aumento dell'uso di DTaP, l'HHE si verifica dopo la somministrazione di DTaP e di altri vaccini non contenenti pertosse. Sebbene la maggior parte dei genitori e dei pediatri abbia omesso la componente antipertosse nelle vaccinazioni successive, molti non l'hanno fatto, senza che si siano verificati eventi avversi nei bambini dopo le successive vaccinazioni. Si propone inoltre di limitare la definizione di HHE a una fascia d'età più ristretta (ad esempio, <2 anni di età) perché la maggior parte dei bambini più grandi ha probabilmente manifestato sincope vasovagale piuttosto che HHE entro 5 minuti dalla vaccinazione.

• 196. Eventi avversi neurologici associati alla vaccinazione

Curr Opin Neurol. 2002 giugno;15(3):333-8. doi: 10.1097/00019052-20020600000018.

Sucheep Piyasirisilp 1, Thiravat Hemachudha

1 Divisione di Neurologia, Dipartimento di Medicina, Università di Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Thailandia.

Astratto

La tolleranza pubblica alle reazioni avverse è minima. Sono stati istituiti diversi sistemi di segnalazione per monitorare gli eventi avversi successivi alla vaccinazione. La presente revisione riassume i dati sulle complicanze neurologiche successive alla vaccinazione e fornisce prove che indicano se siano state direttamente associate ai vaccini. Queste complicanze includono autismo (vaccino contro il morbillo), sclerosi multipla (vaccino contro l'epatite B), meningoencefalite (vaccino contro l'encefalite giapponese), sindrome di Guillain-Barré e arterite a cellule giganti (vaccino antinfluenzale) e reazioni dopo l'esposizione al vaccino antirabbico animale. Vengono inoltre descritti convulsioni ed episodi ipotonici/iporesponsivi successivi alla vaccinazione contro la pertosse e i potenziali rischi associati alla vaccinazione contro la varicella, nonché la poliomielite paralitica associata al vaccino a seguito di vaccinazione orale contro il poliovirus. Vengono inoltre discusse le affermazioni secondo cui le complicanze sono causate da adiuvanti, conservanti e contaminanti [ad esempio miofascite macrofagica (alluminio), neurotossicità (thimerosal) e nuova variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob (materiali di origine bovina)].

• 197. Considerazioni immunologiche e autoimmuni sui disturbi dello spettro autistico .

J Autoimmune. 2013 15 luglio. pii: S0896-8411(13)00073-5. doi:

10.1016/j.jaut.2013.05.005.

Gesundheit B, Rosenzweig JP, Naor D, Lerer B, Zachor DA, Procházka V,

Melamed M, Kristt DA, Steinberg A, Shulman C, Hwang P, Koren G, Walfisch A,

Passweg JR, Snowden JA, Tamouza R, Leboyer M, Farge-Bancel D, Ashwood P.

Gerusalemme, Israele.

Astratto

I Disturbi dello Spettro Autistico (ASD) sono un gruppo eterogeneo di condizioni neuroevolutive che si manifestano nella prima infanzia con una prevalenza che va dallo 0,7% al 2,64%. Le capacità di interazione sociale e comunicazione sono compromesse e i bambini spesso presentano comportamenti ripetitivi insoliti. La condizione persiste per tutta la vita, con importanti implicazioni per l'individuo, la famiglia e l'intero sistema sanitario. Sebbene l'eziologia dell'ASD rimanga sconosciuta, diversi indizi suggeriscono una possibile associazione con risposte immunitarie alterate e ASD. Diversi gruppi hanno segnalato infiammazione nel cervello e nel sistema nervoso centrale, con una notevole attivazione della microglia e un aumento della produzione di citochine in campioni cerebrali post-mortem di individui giovani e anziani con ASD. Inoltre, diversi laboratori hanno isolato anticorpi distintivi reattivi al cervello e al sistema nervoso centrale da individui con ASD. Ampi studi epidemiologici basati sulla popolazione hanno stabilito una correlazione tra ASD e una storia familiare di malattie autoimmuni, associazioni con aplotipi del complesso MHC e livelli anormali di varie citochine infiammatorie e marcatori immunologici nel sangue. Inoltre, vi sono prove che gli anticorpi presenti solo in alcune madri di bambini con ASD si legano alle proteine ​​cerebrali fetali e possono essere un marcatore o un fattore di rischio per l'ASD. Studi che prevedono l'iniezione di questi anticorpi sierici materni specifici per l'ASD in topi gravidi durante la gestazione, o l'esposizione gestazionale di scimmie Rhesus alla sottoclasse IgG di questi anticorpi, hanno costantemente provocato cambiamenti comportamentali nella prole che hanno rilevanza per l'ASD. Riassumeremo i vari tipi di studi che associano l'ASD al sistema immunitario, valuteremo criticamente la qualità di questi studi e cercheremo di integrarli in modo da chiarire le aree dei fenomeni immunitari e autoimmuni nella ricerca sull'ASD che saranno indicatori importanti per la ricerca futura.

• 198. Verso un sottotipo immunomediato del disturbo dello spettro autistico

Brain Res. 2015 18 agosto;1617:72-92. doi: 10.1016/j.brainres.2014.09.048. Epub 2014 13 novembre.

Christopher J McDougle 1, Samantha M Landino 2, Arshya Vahabzadeh 3,

Julia O'Rourke 4, Nicole R Zurcher 5, Beate C Finger 6, Michelle L Palumbo 

4, Jessica Helt 7, Jennifer E Mullett 7, Jacob M Hooker 5, William A Carlezon Jr 6

1. Lurie Center for Autism, Lexington, MA, Stati Uniti; Massachusetts General Hospital, Boston, MA, Stati Uniti; Harvard Medical School, Boston, MA, Stati Uniti. Indirizzo e-mail: cmcdougle@partners.org.
   1. Laboratorio di genetica comportamentale, Belmont, MA, Stati Uniti; McLean Hospital, Belmont, MA, Stati Uniti.
   1. Massachusetts General Hospital, Boston, MA, Stati Uniti; McLean Hospital, Belmont, MA, Stati Uniti; Harvard Medical School, Boston, MA, Stati Uniti.
   1. Lurie Center for Autism, Lexington, MA, Stati Uniti; Massachusetts General Hospital, Boston, MA, Stati Uniti; Harvard Medical School, Boston, MA, Stati Uniti.
   1. Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, Charlestown, MA, Stati Uniti; Massachusetts General Hospital, Boston, MA, Stati Uniti; Harvard Medical School, Boston, MA, Stati Uniti.
   1. Laboratorio di genetica comportamentale, Belmont, MA, Stati Uniti; McLean Hospital, Belmont, MA, Stati Uniti; Harvard Medical School, Boston, MA, Stati Uniti.
   1. Lurie Center for Autism, Lexington, MA, Stati Uniti; Massachusetts General Hospital, Boston, MA, Stati Uniti.

    PMID: 25445995 DOI: 10.1016/j.brainres.2014.09.048

Astratto

Un ruolo del coinvolgimento immunologico nei disturbi dello spettro autistico (ASD) è stato a lungo ipotizzato. Questa revisione include quattro sezioni che descrivono (1) le prove di una relazione tra disturbi autoimmuni familiari e ASD; (2) i risultati di studi post-mortem e di neuroimaging che hanno indagato aspetti della neuroinfiammazione nell'ASD; (3) i risultati di studi su modelli animali nell'ASD che coinvolgono processi infiammatori; e (4) i risultati di studi clinici su farmaci antinfiammatori/immunomodulatori nell'ASD pubblicati in letteratura. Dopo ogni sezione, vengono fornite idee per ricerche future, suggerendo percorsi futuri nel continuo sforzo di definire il ruolo dei fattori immunitari e dell'infiammazione nella fisiopatologia di un sottotipo di ASD. Questo articolo fa parte di un numero speciale intitolato SI: Neuroimmunologia nella salute e nella malattia.

• 199. Condizioni immunomediate nei disturbi dello spettro autistico

Brain Behav Immun. 2015 maggio;46:232-6. doi: 10.1016/j.bbi.2015.02.001. Epub 11 febbraio 2015.

Ousseny Zerbo 1, Albin Leong 2, Lisa Barcellos 3, Pilar Bernal 4, Bruce

Pompiere 5, Lisa e Skin 5

Affiliazioni

PMID: 25681541 PMCID: PMC4414798 DOI: 10.1016/j.bbi.2015.02.001

Astratto

Abbiamo condotto uno studio caso-controllo tra i membri del Kaiser Permanente Northern California (KPNC) nati tra il 1980 e il 2003 per determinare la prevalenza di condizioni immunomediate in individui con autismo, indagare se queste condizioni si verifichino più frequentemente del previsto ed esplorare il momento di insorgenza rispetto alla diagnosi di autismo. I casi erano bambini e giovani adulti con almeno due diagnosi di autismo registrate nelle cartelle cliniche ambulatoriali (n=5565). I controlli erano bambini senza autismo, campionati casualmente con un rapporto di 5 a 1, abbinati ai casi per anno di nascita, sesso e durata dell'iscrizione al KPNC (n=27.825). Gli esiti principali – asma, allergie e malattie autoimmuni – sono stati identificati dai database dei pazienti ricoverati e ambulatoriali del KPNC. Il test del chi-quadrato è stato utilizzato per valutare le differenze caso-controllo. Allergie e malattie autoimmuni sono state diagnosticate significativamente più spesso nei bambini con autismo rispetto ai controlli (allergia: 20,6% vs. 17,7%, odds ratio grezzo (OR)=1,22, intervallo di confidenza (CI) al 95% 1,13-1,31; malattia autoimmune: 1% vs. 0,76%, OR=1,36, CI al 95% 1,01-1,83), mentre l'asma è stata diagnosticata significativamente meno spesso (13,7% vs. 15,9%; OR=0,83, CI al 95% 0,76-0,90). La psoriasi si è verificata più del doppio della frequenza nei casi rispetto ai controlli (0,34% vs. 0,15%; OR=2,35, CI al 95% 1,36-4,08). I nostri risultati supportano precedenti osservazioni secondo cui i bambini con autismo presentano un'elevata prevalenza di specifiche comorbilità correlate al sistema immunitario.

200.           Esempi di bias nella segnalazione dei risultati negli studi sui vaccini: illustrare come il perpetuarsi del consenso medico possa ostacolare il progresso nella salute pubblica

Cureus. 21 settembre 2022;14(9):e29399. doi: 10.7759/cureus.29399. eCollection settembre 2022.

Gary S. Goldman

Ricercatore, informatico indipendente, Bogue Chitto, USA.

Astratto

Introduzione: Il bias nella segnalazione dei risultati negli studi sui vaccini è un problema diffuso tra tutti i ricercatori che tendono a riportare risultati e conclusioni selettivi che supportano le proprie convinzioni e i propri valori o quelli degli enti finanziatori. Soprattutto durante la pandemia di COVID-19, questo bias è emerso attraverso la proliferazione senza precedenti di studi sui vaccini contrastanti. Molti ricercatori raccomandano e segnalano con forza la sicurezza e l'efficacia del vaccino contro il COVID-19. I ricercatori che sostengono il vaccino contro il COVID-19 e i vaccini in generale spesso disprezzano altri ricercatori che presentano opinioni diverse dall'ortodossia medica e si oppongono al consenso medico.

Metodi: L'obiettivo di questa analisi è valutare criticamente sette studi sui vaccini utilizzando approcci qualitativi e/o quantitativi per identificare eventuali bias nella segnalazione dei risultati e valutarne il potenziale impatto sulle conclusioni dichiarate, in linea con il consenso medico. Quattro studi affermano di non aver trovato alcuna associazione tra autismo e (a) livelli ematici di mercurio, (b) vaccino contro morbillo, parotite e rosolia (MPR) e (c) vaccini contenenti timerosal. Altri tre studi affermano che non esiste alcuna associazione tra tasso di mortalità infantile e numero di dosi di vaccino, vaccinazione universale contro la varicella e l'herpes zoster, e vaccini antinfluenzali pandemici e perdite fetali.

Risultati: La presenza di bias nella segnalazione degli esiti e di una rianalisi indipendente ha dimostrato un impatto sia sulla direzione che sull'entità dell'effetto osservato, sollevando interrogativi sulla solidità del disegno e delle conclusioni dello studio originale e mettendo in discussione l'attuale consenso medico. Il consenso medico ha escluso qualsiasi relazione causale tra i vaccini e i disturbi dello spettro autistico (ASD), ma non è stata proposta alcuna altra causa plausibile. Il consenso medico attribuisce i significativi aumenti dei DSA a una migliore accertamento dei casi e a una diagnosi clinica più ampia. Secondo i dati del 2018, si stima che 1 bambino di otto anni su 44 sia stato identificato con DSA. Dal 1990 al 2019, si stima che negli Stati Uniti si siano verificati due milioni di nuovi casi di DSA, con costi sociali nell'arco della vita superiori a 7.000 miliardi di dollari (in dollari del 2019). Il perpetuarsi del consenso medico può ostacolare il progresso della salute pubblica? O lo ha già fatto?

Conclusioni: I conflitti di interesse (ad esempio finanziari) che abbondano tra le agenzie di regolamentazione sanitaria e l'industria farmaceutica incidono su ciò che in ultima analisi viene considerato consenso medico. Il bias nella segnalazione dei risultati, intrinseco in una certa misura a tutti i ricercatori, oscura la verità medica e scientifica. Il progresso della salute pubblica richiede che i ricercatori abbiano integrità, apertura e disponibilità a collaborare per risolvere risultati contraddittori. Infatti, è solitamente attraverso un'indagine scientifica meticolosa e rigorosa di risultati contraddittori che la scienza medica ha fatto progressi e contribuito a migliorare la salute pubblica, poiché il consenso e l'ortodossia medica possono essere errati.

 201.          Identificazione di un profilo di espressione genica univoco nei bambini con

Disturbo dello spettro autistico regressivo (ASD) e ileocolite

PLoS ONE 8(3): e58058. doi:10.1371/journal.pone.0058058

Walker SJ, Fortunato J, Gonzalez LG, Krigsman A

Astratto

I sintomi gastrointestinali sono comuni nei bambini con disturbo dello spettro autistico (ASD) e sono spesso associati a infiltrati infiammatori della mucosa dell'intestino tenue e crasso. Sebbene siano state precedentemente descritte distinte proprietà istologiche e immunoistochimiche di questo infiltrato infiammatorio in questo gruppo di bambini con ASDGI, la caratterizzazione molecolare di queste lesioni non è stata riportata. In questo studio utilizziamo il profilo trascrittomico del tessuto bioptico della mucosa gastrointestinale di bambini con ASDGI e di tre gruppi di controllo non-ASD (morbo di Crohn, colite ulcerosa e istologicamente normali) nel tentativo di determinare se esista un profilo di espressione genica unico per il gruppo ASDGI. Il confronto dei trascritti differenzialmente espressi tra i gruppi ha dimostrato che il tessuto non patologico (normale) si è separato quasi completamente dal tessuto infiammato in tutti i casi. I profili di espressione genica nel tessuto bioptico intestinale di pazienti con morbo di Crohn, colite ulcerosa e ASDGI, pur presentando una significativa sovrapposizione tra loro, hanno anche mostrato caratteristiche distintive per ciascun gruppo. Nel complesso, questi risultati dimostrano che i bambini con ASDGI presentano un profilo molecolare della mucosa gastrointestinale che si sovrappone significativamente a quello delle malattie infiammatorie intestinali (IBD) note, ma presenta caratteristiche distintive che supportano ulteriormente la presenza di una variante di IBD associata ad ASD o, in alternativa, di una fase prodromica di una malattia infiammatoria intestinale tipica. Sebbene riportiamo la conferma mediante qPCR di trascritti rappresentativi differenzialmente espressi determinati inizialmente mediante microarray, questi risultati possono essere considerati preliminari nella misura in cui richiedono un'ulteriore conferma in una coorte di validazione.

202. I batteri intestinali materni causano l'infiammazione intestinale nella prole con disturbi dello sviluppo neurologico alterando il panorama della cromatina delle cellule T CD4+

Immunità. 2022 11 gennaio;55(1):145-158.e7. doi: 10.1016/j.immuni.2021.11.005. Epub 2021 7 dicembre.

Eunha Kim 1, Donggi Paik 1, Ricardo N Ramirez 1, Delaney G Biggs 1, Youngjun Park 1, Ho-Keun Kwon 1, Gloria B Choi 2, Jun R Huh 3

1. Dipartimento di Immunologia, Blavatnik Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
2. Picower Institute for Learning and Memory, Dipartimento di Scienze Cognitive e del Cervello, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA. Indirizzo e-mail: gbchoi@mit.edu.
3. Dipartimento di Immunologia, Blavatnik Institute, Harvard Medical School,

Boston, MA 02115, USA; Evergrande Center for Immunologic Diseases, Harvard Medical School e Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115, USA. Indirizzo e-mail: jun_huh@hms.harvard.edu.

    PMID: 34879222 PMCID: PMC8755621 DOI: 10.1016/j.immuni.2021.11.005

Astratto

I bambini con disturbi dello spettro autistico mostrano spesso risposte immunitarie disregolate e sintomi gastrointestinali correlati. Tuttavia, i meccanismi sottostanti che portano allo sviluppo di entrambi i fenotipi non sono stati chiariti. In questo articolo, dimostriamo che la prole di topi che presentava fenotipi simili all'autismo a causa dell'esposizione prenatale all'infiammazione materna era più suscettibile allo sviluppo di infiammazione intestinale a seguito di problemi più tardivi nella vita. Contrariamente al suo ruolo prenatale nei fenotipi dello sviluppo neurologico, l'interleuchina-17A (IL-17A) ha generato fenotipi immuno-indotti nella prole attraverso cambiamenti nel microbiota intestinale materno che hanno portato ad alterazioni postnatali nel paesaggio cromatinico delle cellule T CD4+ naive. Il trasferimento di campioni di feci da topi gravidi con risposte IL-17A potenziate in madri germ-free ha prodotto fenotipi immuno-indotti nella prole. Il nostro studio fornisce approfondimenti meccanicistici sul motivo per cui i bambini esposti a un'infiammazione elevata nell'utero potrebbero avere un rischio maggiore di sviluppare malattie infiammatorie oltre a disturbi dello sviluppo neurologico.

 203.          Interruzione precoce del microbioma che porta a una diminuzione degli antiossidanti

Capacità e cambiamenti epigenetici: implicazioni per l'aumento dell'autismo

Front. Cell. Neurosci., 15 agosto 2018 | https://doi.org/10.3389/fncel.2018.00256

Rebecca S. Eshraghi, Richard C. Deth, Rahul Mittal, Mayank Aranke, Sae-In S. Kay4, Baharak Moshiree e Adrien A. Eshraghi

Attualmente, negli Stati Uniti, 1 bambino su 59 riceve una diagnosi di autismo. Mentre le ricerche iniziali per individuare le possibili cause dell'autismo si sono concentrate principalmente sul genoma, studi più recenti indicano un ruolo significativo per la regolazione epigenetica dell'espressione genica e del microbioma. In questo articolo di revisione, esaminiamo le connessioni tra l'alterazione precoce del microbioma in via di sviluppo e la funzionalità del tratto gastrointestinale, con particolare attenzione alla suscettibilità all'autismo. In questo manoscritto vengono esaminati i meccanismi biologici che accompagnano gli individui con autismo, tra cui disregolazione del sistema immunitario, infiammazione, stress ossidativo, anomalie metaboliche e di metilazione, nonché disturbi gastrointestinali. Proponiamo che questi meccanismi biologici associati all'autismo possano essere causati e/o sostenuti dalla disbiosi, un'alterazione della composizione delle comunità commensali residenti rispetto alla comunità riscontrata negli individui sani e dalle sue conseguenze redox ed epigenetiche, cambiamenti che in parte possono essere dovuti all'uso precoce e all'abuso di antibiotici nel corso delle generazioni. Sono necessari ulteriori studi per chiarire il contributo dello stress ossidativo e del microbioma intestinale nella fisiopatologia dell'autismo. Una migliore comprensione del microbioma e del tratto gastrointestinale in relazione all'autismo offrirà nuove promettenti opportunità per lo sviluppo di nuove modalità di trattamento.

204.           Analisi metilomica di gemelli monozigoti discordanti per disturbo dello spettro autistico e tratti comportamentali correlati

Mol Psychiatry. 2014 aprile;19(4):495-503. doi: 10.1038/mp.2013.41. Epub 23 aprile 2013.

Wong CC1, Meaburn EL2, Ronald A2, Price TS3, Jeffries AR1, Schalkwyk LC1, Plomin R1, Mill J4.

1. King's College London, MRC Social, Genetic and Developmental Psychiatry Centre, Institute of Psychiatry, De Crespigny Park, Londra, Regno Unito.
2. 1] King's College London, MRC Social, Genetic and Developmental Psychiatry Centre, Institute of Psychiatry, De Crespigny Park, Londra, Regno Unito [2] Department of Psychological Sciences, Birkbeck, University of London, Londra, Regno Unito.
3. 1] King's College London, MRC Psichiatria sociale, genetica e dello sviluppo

Centro, Istituto di Psichiatria, De Crespigny Park, Londra, Regno Unito [2] Istituto di Medicina Traslazionale e Terapia, Facoltà di Medicina, Università della Pennsylvania, PA, USA.

• 1] King's College London, MRC Social, Genetic and Developmental Psychiatry Centre, Institute of Psychiatry, De Crespigny Park, Londra, Regno Unito [2] University of Exeter Medical School, Exeter University, St Luke's Campus, Exeter, Regno Unito.

Astratto

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) definisce un gruppo di disturbi neuroevolutivi comuni e complessi. Sebbene l'eziologia dell'ASD abbia una forte componente genetica, esiste una considerevole discordanza tra gemelli monozigoti (MZ), che indica un ruolo di fattori non genetici. Poiché i gemelli MZ condividono una sequenza di DNA identica, le coppie di gemelli MZ discordanti per malattia forniscono un modello ideale per esaminare il contributo dei fattori epigenetici ambientali alla malattia. Abbiamo eseguito un'analisi genomica della metilazione del DNA in un campione di 50 coppie di gemelli MZ (100 individui) campionate da una coorte di popolazione rappresentativa che includeva gemelli discordanti e concordanti per ASD, tratti associati ad ASD e nessun fenotipo autistico. Analisi intra-gemellari e inter-gruppo hanno identificato numerose regioni differenzialmente metilate associate ad ASD. Inoltre, riportiamo correlazioni significative tra la metilazione del DNA e i punteggi dei tratti autistici misurati quantitativamente nella nostra coorte campione. Questo studio rappresenta la prima analisi epigenomica sistematica di gemelli MZ discordanti per ASD e implica un ruolo della metilazione alterata del DNA nell'autismo.

"Estratto"

Questi risultati concordano con i dati sempre più numerosi che suggeriscono che gli effetti mediati dall'ambiente sull'epigenoma potrebbero essere relativamente comuni e importanti per le malattie.»

205.           Correlazioni tra espressione genica e livelli di mercurio nel sangue di ragazzi con e senza autismo.

Neurotox Res. 2011 gennaio;19(1):31-48. doi: 10.1007/s12640-009-9137-7. Epub 24 novembre 2009.

Stamova B1, Green PG, Tian Y, Hertz-Picciotto I, Pessah IN, Hansen R, Yang X, Teng J, Gregg JP, Ashwood P, Van de Water J, Sharp FR.

Dipartimento di Neurologia, Università della California presso il Davis Medical Center,

Sacramento, CA 95817, USA. boryana.stamova@ucdmc.ucdavis.edu

Astratto

L'espressione genica nel sangue è stata correlata ai livelli di mercurio nel sangue di bambini di età compresa tra 2 e 5 anni con autismo (AU) rispetto a bambini di controllo con sviluppo tipico (TD) di pari età. Questo è stato fatto per valutare la possibilità che i due gruppi potessero metabolizzare sostanze tossiche, come il mercurio, in modo diverso. L'RNA è stato isolato dal sangue e l'espressione genica è stata valutata su microarray di espressione Affymetrix Human U133 a genoma intero. I livelli di mercurio sono stati misurati utilizzando uno spettrometro di massa a plasma accoppiato induttivamente. È stata eseguita un'analisi di covarianza (ANCOVA) e sono state calcolate correlazioni parziali tra espressione genica e livelli di mercurio, dopo aver corretto per gli effetti di età e lotto. Per ridurre i falsi positivi, sono stati analizzati solo i geni condivisi dai modelli ANCOVA. Dei 26 geni correlati ai livelli di mercurio nei bambini AU e TD, 11 presentavano differenze significativamente diverse tra i gruppi (P(Diagnosi*Mercurio) ≤ 0,05). L'espressione di un gran numero di geni (n = 316) è risultata correlata ai livelli di mercurio nei ragazzi TD ma non nei ragazzi AU (P ≤ 0,05); le funzioni biologiche più rappresentate sono state la morte cellulare e la morfologia cellulare. L'espressione di 189 geni è risultata correlata ai livelli di mercurio nei ragazzi AU ma non nei ragazzi TD (P ≤ 0,05); le funzioni biologiche più rappresentate sono state la morfologia cellulare, il metabolismo degli amminoacidi e la presentazione dell'antigene. Questi dati e quelli del nostro studio correlato sulla correlazione tra espressione genica e livelli di piombo mostrano che i bambini AU e TD presentano diverse correlazioni tra livelli di trascrizione e bassi livelli di mercurio e piombo. Questi risultati potrebbero suggerire diversi programmi trascrizionali genetici associati al mercurio nei bambini AU rispetto ai bambini TD.

206. Risposta immunitaria anomala all'antigene del tessuto cerebrale nella sindrome dell'autismo .

Am J Psichiatria. 1982 novembre;139(11):1462-5.

Weizman A, Weizman R, Szekely GA, Wijsenbeek H, Livni E.

Astratto

La risposta immunitaria cellulo-mediata alla proteina basica della mielina umana è stata studiata mediante il test del fattore di inibizione della migrazione dei macrofagi in 17 pazienti autistici e in un gruppo di controllo di 11 pazienti affetti da altre malattie mentali incluse nella diagnosi differenziale della sindrome autistica. Dei 17 pazienti autistici, 13 hanno dimostrato inibizione della migrazione dei macrofagi, mentre nessuno dei pazienti non autistici ha mostrato tale risposta. I risultati indicano l'esistenza di una risposta immunitaria cellulo-mediata al tessuto cerebrale nella sindrome autistica .

207.           Rilevamento e sequenziamento del virus del morbillo dalle cellule mononucleate periferiche di pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale e autismo.

Dig Dis Sci. 2000 aprile;45(4):723-9.

Kawashima H, Mori T, Kashiwagi Y, Takekuma K, Hoshika A, Wakefield A.

Dipartimento di Pediatria, Università di Medicina di Tokyo, Giappone.

Astratto

È stato segnalato che il virus del morbillo potrebbe essere presente nell'intestino di pazienti con morbo di Crohn. Inoltre, è stata segnalata una nuova sindrome in bambini con autismo che hanno mostrato regressione dello sviluppo e sintomi gastrointestinali (enterocolite autistica), in alcuni casi subito dopo la vaccinazione MPR. Non è noto se il virus, se confermato in questi pazienti, derivi da ceppi selvatici o da ceppi vaccinali. Per caratterizzare i ceppi potenzialmente presenti, abbiamo effettuato la rilevazione dell'RNA genomico del morbillo nelle cellule mononucleate periferiche (PBMC) di otto pazienti con morbo di Crohn, tre pazienti con colite ulcerosa e nove bambini con enterocolite autistica. Come controlli, abbiamo esaminato bambini sani e pazienti con PESS, LES, HIV-1 (per un totale di otto casi). L'RNA è stato purificato dalle PBMC mediante Ficoll-paque, seguito da trascrizione inversa utilizzando AMV; I cDNA sono stati sottoposti a nested PCR per il rilevamento di regioni specifiche delle regioni geniche dell'emoagglutinina (H) e di fusione (F). I campioni positivi sono stati sequenziati direttamente, nei nucleotidi 8393-8676 (regione H) o 5325-5465 (dalla regione F non codificante alla regione F codificante). Uno degli otto pazienti con morbo di Crohn, uno dei tre pazienti con colite ulcerosa e tre dei nove bambini con autismo sono risultati positivi. I controlli sono risultati tutti negativi. Le sequenze ottenute dai pazienti con morbo di Crohn condividevano le caratteristiche del virus del ceppo selvaggio. Le sequenze ottenute dai pazienti con colite ulcerosa e dai bambini con autismo erano compatibili con i ceppi vaccinali. I risultati erano concordanti con la storia di esposizione dei pazienti. La persistenza del virus del morbillo è stata confermata nelle cellule mononucleate pericellulari (PBMC) in alcuni pazienti con infiammazione intestinale cronica.

208.           Meccanismi di tossicità dell'adiuvante di alluminio e autoimmunità nelle popolazioni pediatriche

Lupus. 2012 febbraio;21(2):223-30. doi: 10.1177/0961203311430221.

L Tomljenovic, CA Shaw

Gruppo di ricerca sulla dinamica neurale, Dipartimento di oftalmologia e scienze visive, Università della British Columbia, Vancouver, BC, Canada

Dipartimenti di Oftalmologia e Scienze Visive e Medicina Sperimentale e Programma di Laurea Magistrale in Neuroscienze, Università della British Columbia, Vancouver, BC, Canada

Lucija Tomljenovic, ricercatrice post-dottorato, Neural Dynamics Research Group,

Dipartimento di Oftalmologia e Scienze Visive, Università della British Columbia

Astratto

Le sfide immunitarie durante lo sviluppo precoce, comprese quelle indotte dai vaccini, possono portare ad alterazioni permanenti e dannose del cervello e della funzione immunitaria. Prove sperimentali mostrano inoltre che la somministrazione simultanea di appena due o tre adiuvanti immunitari può superare la resistenza genetica all'autoimmunità. In alcuni paesi sviluppati, entro i 4-6 anni di età, i bambini avranno ricevuto un totale di 126 composti antigenici insieme a elevate quantità di adiuvanti di alluminio (Al) attraverso le vaccinazioni di routine. Secondo la Food and Drug Administration statunitense, le valutazioni di sicurezza dei vaccini spesso non hanno incluso studi di tossicità appropriati perché i vaccini non sono stati considerati intrinsecamente tossici. Nel complesso, queste osservazioni sollevano plausibili preoccupazioni sulla sicurezza complessiva degli attuali programmi di vaccinazione infantile. Quando si valuta la tossicità degli adiuvanti nei bambini, è necessario considerare diversi punti chiave: (i) i neonati e i bambini non dovrebbero essere considerati "piccoli adulti" per quanto riguarda il rischio tossicologico, poiché la loro fisiologia unica li rende molto più vulnerabili agli insulti tossici; (ii) negli esseri umani adulti, gli adiuvanti dei vaccini a base di alluminio sono stati collegati a una varietà di gravi condizioni autoimmuni e infiammatorie (ovvero, "ASIA"), eppure i bambini sono regolarmente esposti a quantità di alluminio dai vaccini molto più elevate rispetto agli adulti; (iii) si presume spesso che le risposte immunitarie periferiche non influenzino la funzione cerebrale. Tuttavia , è ormai chiaramente stabilito che esiste un dialogo neuro-immunitario bidirezionale che svolge un ruolo cruciale nell'immunoregolazione e nella funzione cerebrale. A loro volta, perturbazioni dell'asse neuro-immunitario sono state dimostrate in molte malattie autoimmuni comprese nell'"ASIA" e si ritiene che siano guidate da una risposta immunitaria iperattiva; e (iv) le stesse componenti dell'asse neuro-immunitario che svolgono un ruolo chiave nello sviluppo cerebrale e nella funzione immunitaria sono fortemente prese di mira dagli adiuvanti di alluminio. In sintesi, le prove di ricerca mostrano che le crescenti preoccupazioni sulle attuali pratiche vaccinali potrebbero effettivamente essere giustificate. Poiché i bambini potrebbero essere maggiormente a rischio di complicanze indotte dai vaccini, è urgentemente necessaria una valutazione rigorosa degli impatti negativi sulla salute correlati ai vaccini nella popolazione pediatrica.

• 209. Patogenesi dell'autismo: ricomporre il tutto, dall'inizio alla fine ...

J. Pharm. Sci. & Res. Vol. 10(11), 2018, 2787-2789

1 Vinu Arumugham, 2 Maxim V.Trushin

1. – Ricercatore indipendente, San Jose, USA
   1. – Università Federale di Kazan, Kazan, Russia

Un aumento del liquido cerebrospinale extraassiale (EA-CSF) è stato osservato in studi di imaging su cervelli di neonati, che in seguito svilupperanno l'autismo. La carenza di folati può causare difetti nello sviluppo neurale che possono influenzare la produzione e il drenaggio del liquido cerebrospinale. Gli anticorpi anti-recettore alfa dei folati (FRAA) sono osservati nel 75% dei pazienti autistici. FRAA materni sono stati osservati anche in caso di difetti del tubo neurale.

La carenza di folati può causare accumulo di alluminio nel cervello. È stato dimostrato che il cervello dei soggetti autistici accumula alluminio. La FRAA nel bambino o nella madre può quindi spiegare tutte le osservazioni.

Inoltre, i pazienti autistici presentano un rischio genetico più elevato di cancro, ma presentano tassi di cancro più bassi. Molte cellule tumorali esprimono il recettore alfa del folato per trasportare il folato necessario per una rapida crescita. Ancora una volta, l'FRAA nell'autismo può quindi spiegare i tassi più bassi di insorgenza del cancro, poiché l'FRAA blocca l'FRA espresso sulle cellule tumorali, influenzando il trasporto del folato.

La maggior parte dei FRAA appartiene alla sottoclasse IgG4 e si lega con maggiore affinità al recettore bovino del folato rispetto al recettore umano del folato. Il FR umano e bovino presentano un'omologia di sequenza proteica del 90%.

Dalle allergie e dalle infezioni parassitarie sappiamo che le IgG4 rappresentano la seconda fase della risposta immunitaria. La prima fase è rappresentata dalle IgE contro l'FRA. L'Istituto di Medicina statunitense ha concluso che gli antigeni presenti nei vaccini causano una sensibilizzazione mediata dalle IgE. Molti vaccini contengono proteine ​​del latte vaccino, una delle quali è la proteina recettore del folato bovino. La caseina bovina e i casaminoacidi utilizzati come terreni di coltura per la produzione dei vaccini derivano dal latte vaccino.

La soluzione per le IgE indotte dal vaccino contro l'FRA è quella di rimuovere immediatamente tutte le proteine ​​non bersaglio da tutti i vaccini utilizzando processi come la cromatografia di affinità.

• 201 Eziologia dei disturbi dello spettro autistico: geni, ambiente o entrambi?

OA Autismo 2014 10 giugno;2(2):11

C Shaw, S Sheth, D Li, L Tomljenovic

Università della British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada

Introduzione

Finora, la maggior parte della ricerca sui disturbi neuroevolutivi e neurodegenerativi si è concentrata sulla ricerca delle presunte cause genetiche sottostanti, mentre è stata posta molta meno enfasi sui potenziali fattori ambientali. Sebbene alcune forme di autismo siano chiaramente genetiche, resta il fatto che i fattori di ereditarietà non possono spiegare adeguatamente tutti i casi segnalati né il loro drastico aumento negli ultimi decenni. In particolare, studi sui gemelli hanno ora dimostrato che fattori ambientali comuni rappresentano il 55% del loro rischio di sviluppare autismo, mentre la suscettibilità genetica spiega solo il 37% dei casi. Poiché l'ambiente prenatale e quello postnatale precoce sono condivisi tra i gemelli e poiché i sintomi manifesti dell'autismo emergono verso la fine del primo anno di vita, è probabile che almeno alcuni dei fattori ambientali che contribuiscono al rischio di autismo esercitino il loro effetto deleterio sul neurosviluppo durante questo primo periodo di vita. In effetti, sono ora emerse prove che dimostrano che l'autismo può in parte derivare da insulti immunitari precoci indotti da xenobiotici ambientali. Uno degli xenobiotici più comuni con proprietà immunostimolanti e neurotossiche a cui i bambini di età inferiore ai due anni sono regolarmente esposti in tutto il mondo è l'adiuvante vaccinale di alluminio (Al). In questa revisione analizziamo i meccanismi attraverso i quali l'Al può indurre effetti neurologici e immunologici avversi e come questi possano fornire importanti indizi sul presunto ruolo dell'Al nell'autismo. Data la stretta connessione tra lo sviluppo del sistema immunitario e quello del sistema nervoso centrale, la possibilità che l'iperstimolazione immunitaria nella prima infanzia attraverso le vaccinazioni possa svolgere un ruolo nei disturbi neurocomportamentali deve essere attentamente considerata.

Conclusione

Esistono ora prove sufficienti, provenienti da studi sia sull'uomo che sugli animali, che dimostrano che l'esposizione cumulativa agli adiuvanti di alluminio non è così benigna come si pensava in precedenza. Dato che i vaccini sono l'unico intervento medico che cerchiamo di fornire a ogni essere umano vivente sulla Terra e che la popolazione di gran lunga più numerosa per la vaccinazione è costituita da bambini sani, appare giustificata una migliore comprensione e valutazione dei rischi degli adiuvanti vaccinali.

211.           Meccanismi modulati dai tioli della citotossicità del timerosal e inibizione della DNA topoisomerasi II alfa .

Chem Res Toxicol. Febbraio 2008;21(2):483-93.

Wu X, Liang H, O’Hara KA, Yalowich JC, Hasinoff BB.

Facoltà di Farmacia, Università del Manitoba, 50 Sifton Road, Winnipeg, Manitoba, R3T 2N2, Canada.

Astratto

Il timerosal è un composto organico del mercurio ampiamente utilizzato come conservante nei vaccini e in altre formulazioni in soluzione. L'uso del timerosal ha sollevato preoccupazioni circa la sua capacità di causare anomalie neurologiche dovute all'accumulo di mercurio durante un normale programma di vaccinazioni infantili. Mentre la chimica e gli effetti biologici del metilmercurio sono stati ampiamente studiati, quelli del timerosal non lo sono stati. Il timerosal ha reagito rapidamente con cisteina, GSH, albumina sierica umana e DNA a singolo filamento per formare addotti di etilmercurio rilevabili mediante spettrometria di massa. Questi risultati hanno indicato che il timerosal verrebbe rapidamente metabolizzato in vivo a causa delle sue reazioni con tioli proteici e non proteici. Il timerosal ha anche inibito potentemente l'attività di decatenazione della DNA topoisomerasi II alfa, probabilmente attraverso la reazione con gruppi tiolici cisteinici liberi critici. Il timerosal, tuttavia, non ha agito come un veleno per la topoisomerasi II e la mancanza di resistenza crociata con una linea cellulare K562 con un livello ridotto di topoisomerasi II alfa (cellule K/VP.5) ha suggerito che l'inibizione della topoisomerasi II alfa non fosse un meccanismo significativo per l'inibizione della crescita cellulare. La deplezione del GSH intracellulare con trattamento con butionina sulfoximina ha aumentato notevolmente gli effetti inibitori del timerosal sulla crescita delle cellule K562, dimostrando che il glutatione intracellulare aveva un ruolo importante nella protezione delle cellule dal timerosal. Il pretrattamento del timerosal con glutatione non ha, tuttavia, modificato i suoi effetti inibitori sulla crescita delle cellule K562, un risultato coerente con il rapido scambio dell'addotto di etilmercurio tra vari reagenti cellulari contenenti tioli. Le rotture a singolo e doppio filamento indotte dal timerosal nelle cellule K562 erano coerenti con una rapida induzione dell'apoptosi. In conclusione, questi studi hanno chiarito alcune delle attività chimiche e biologiche dell'interazione del timerosal con la topoisomerasi II alfa e i tioli proteici e non proteici e con il DNA.

 212.           Le topoisomerasi facilitano la trascrizione di geni lunghi legati all'autismo

Natura (2013) doi:10.1038/nature12504

Ricevuto il 17 gennaio 2013 Accettato il 24 luglio 2013 Pubblicato online il 28 agosto 2013

Ian F. King, Chandri N. Yandava, Angela M. Mabb, Jack S. Hsiao, Hsien-Sung Huang, Brandon L. Pearson, J. Mauro Calabrese, Joshua Starmer, Joel S.

Parker, Terry Magnuson, Stormy J. Chamberlain, Benjamin D. Philpot e Mark J. Zylka

Astratto

Le topoisomerasi sono espresse in tutto il cervello in via di sviluppo e nell'adulto e sono mutate in alcuni individui con disturbo dello spettro autistico (ASD). Tuttavia, non è noto come le topoisomerasi siano meccanicamente collegate all'ASD. In questo studio, abbiamo scoperto che il topotecano, un inibitore della topoisomerasi 1 (TOP1), riduce in modo dose-dipendente l'espressione di geni estremamente lunghi nei neuroni di topi e umani, inclusi quasi tutti i geni più lunghi di 200 kilobasi. L'espressione di geni lunghi si riduce anche dopo l'inibizione di Top1 o Top2b nei neuroni, evidenziando che entrambi gli enzimi sono necessari per la piena espressione di geni lunghi. Mappando la densità di RNA polimerasi II a livello del genoma nei neuroni, abbiamo scoperto che questo effetto dipendente dalla lunghezza sull'espressione genica era dovuto a un allungamento alterato della trascrizione. È interessante notare che molti geni candidati all'ASD con elevata affidabilità sono eccezionalmente lunghi e la loro espressione è stata ridotta dopo l'inibizione di TOP1. I nostri risultati suggeriscono che le sostanze chimiche e le mutazioni genetiche che compromettono le topoisomerasi potrebbero comunemente contribuire all'ASD e ad altri disturbi dello sviluppo neurologico.

213.           Alluminio nel sistema nervoso centrale (SNC): tossicità negli esseri umani e negli animali, adiuvanti dei vaccini e autoimmunità .

Immunol Res. 2013 luglio;56(2-3):304-16.

Shaw CA, Tomljenovic L.

Astratto

Abbiamo esaminato la neurotossicità dell'alluminio nell'uomo e negli animali in diverse condizioni, seguendo diverse vie di somministrazione, e forniamo una panoramica dei vari stati patologici associati. La letteratura dimostra chiaramente gli impatti negativi dell'alluminio sul sistema nervoso in tutte le fasce d'età. Negli adulti, l'esposizione all'alluminio può portare a deficit neurologici apparentemente correlati all'età, simili all'Alzheimer, ed è stata collegata a questa malattia e alla variante guamaniana, ALS-PDC. Risultati simili sono stati riscontrati in modelli animali. Inoltre, l'iniezione di adiuvanti di alluminio nel tentativo di modellare la sindrome della Guerra del Golfo e i deficit neurologici associati porta a un fenotipo SLA nei topi maschi giovani. Nei bambini piccoli, esiste una correlazione altamente significativa tra il numero di vaccini pediatrici adiuvati con alluminio somministrati e il tasso di disturbi dello spettro autistico. Molte delle caratteristiche della neurotossicità indotta dall'alluminio possono derivare, in parte, da reazioni autoimmuni, come parte della sindrome ASIA.

214.           Analisi trascrittomiche degli effetti neurotossici nel cervello del topo dopo somministrazione neonatale intermittente di timerosal.

Toxicol Sci. 4 aprile 2014.

Li X1, Qu F, Xie W, Wang F, Liu H, Song S, Chen T, Zhang Y, Zhu S, Wang Y, Guo C, Tang TS.

Astratto

Il timerosal è un conservante antimicrobico per vaccini che da tempo è sospettato di essere un fattore iatrogeno che potrebbe contribuire ai disturbi dello sviluppo neurologico, tra cui l'autismo. L'associazione tra l'esposizione infantile al timerosal e l'autismo rimane una questione aperta. Sebbene il timerosal sia stato rimosso dai vaccini obbligatori per l'infanzia negli Stati Uniti, i vaccini conservati con timerosal sono ancora ampiamente utilizzati al di fuori degli Stati Uniti, soprattutto nei paesi in via di sviluppo. In particolare, in alcuni paesi i vaccini contenenti timerosal vengono somministrati ai neonati entro le prime 12-24 ore dalla nascita. Per esaminare i possibili effetti neurotossici dell'esposizione neonatale precoce a un livello più elevato di timerosal, topi FVB sono stati iniettati per via sottocutanea con timerosal-mercurio a una dose 20 volte superiore a quella utilizzata per la normale immunizzazione dei neonati cinesi durante i primi 4 mesi di vita. I topi trattati con timerosal hanno mostrato ritardo dello sviluppo neurale, deficit dell'interazione sociale e tendenza alla depressione. Apparenti alterazioni neuropatologiche sono state osservate anche in topi adulti trattati neonatalmente con thimerosal. Il sequenziamento ad alto rendimento dell'RNA di cervelli di topi con comportamento autistico ha rivelato l'alternanza di una serie di percorsi canonici che coinvolgono lo sviluppo neuronale, la funzione sinaptica neuronale e la disregolazione del sistema endocrino. È interessante notare che l'aumento degli ormoni secretori dell'ipofisi anteriore si è verificato esclusivamente nei topi maschi trattati con thimerosal, ma non nelle femmine, dimostrando per la prima volta il bias di genere della tossicità del thimerosal-mercurio per quanto riguarda il sistema endocrino. I nostri risultati indicano che una dose più elevata di thimerosal-mercurio neonatale (20 volte superiore a quella utilizzata nell'uomo) è in grado di indurre una sostanziale disregolazione a lungo termine del neurosviluppo, della funzione sinaptica e del sistema endocrino, che potrebbe essere la causa del comportamento simil-autistico nei topi.

215.           Aumento della prevalenza dell'autoimmunità familiare nei probandi con disturbi pervasivi dello sviluppo

Articoli elettronici | 1 novembre 2003, Pediatrics (2003) 112 (5): e420. https://doi.org/10.1542/peds.112.5.e420

Dott. Thayne L. Sweeten, dottore di ricerca; Dott.ssa Suzanne L. Bowyer, dottore in medicina; Dott. David J. Posey, dottore in medicina; Dott. Gary M. Halberstadt, dottore in medicina; Dott. Christopher J. McDougle

Dipartimento di Psichiatria, Facoltà di Medicina dell'Università dell'Indiana

Astratto

Obiettivi. L'aumentata prevalenza di malattie autoimmuni familiari è un riscontro comune tra i probandi con vari disturbi autoimmuni. Il disturbo autistico (autismo) è una malattia altamente genetica con note anomalie immunitarie e immunogenetiche. Ricerche precedenti hanno riscontrato una maggiore frequenza di disturbi autoimmuni nelle famiglie con probandi autistici. Abbiamo ulteriormente indagato questa associazione determinando la frequenza di disturbi autoimmuni nelle famiglie con probandi con disturbi pervasivi dello sviluppo (PDD), incluso l'autismo, rispetto a 2 gruppi di controllo.

Metodi. Il campione è stato costituito da tre gruppi di studio ben definiti, comprendenti 1) famiglie con un figlio affetto da PDD, 2) famiglie con un figlio affetto da una malattia autoimmune e 3) famiglie con un figlio di controllo sano. Un questionario che chiedeva quali familiari di primo e secondo grado avessero ricevuto una diagnosi di specifiche malattie autoimmuni è stato compilato da 101 famiglie in ciascun gruppo.

Risultati. La frequenza di malattie autoimmuni era significativamente più alta nelle famiglie dei probandi con PDD rispetto alle famiglie dei probandi con malattie autoimmuni e dei controlli sani. L'autoimmunità era più alta tra i genitori dei probandi con PDD rispetto ai genitori dei controlli sani. L'ipotiroidismo/tiroidite di Hashimoto e la febbre reumatica erano significativamente più comuni nelle famiglie con probandi con PDD rispetto alle famiglie di controlli sani.

Conclusioni. L'autoimmunità è risultata significativamente aumentata nelle famiglie con PDD rispetto a quelle di soggetti sani e di controllo con autoimmunità. Questi risultati preliminari giustificano ulteriori indagini sui meccanismi immunitari e autoimmuni nell'autismo.

216.          Teoria della criticità auto-organizzata dell'autoimmunità .

PLoS One. 31 dicembre 2009;4(12):e8382. doi: 10.1371/journal.pone.0008382.

Tsumiyama K1, Miyazaki Y, Shiozawa S.

Dipartimento di Biofisica, Facoltà di Scienze della Salute dell'Università di Kobe, Kobe, Giappone.

Astratto

SFONDO:

La causa dell'autoimmunità, che è sconosciuta, viene studiata da una diversa angolazione, ovvero il difetto del "sistema" immunitario, per spiegare la causa dell'autoimmunità.

METODOLOGIA/PRINCIPALI RISULTATI:

L'immunizzazione ripetuta con l'antigene causa autoimmunità sistemica in topi altrimenti non predisposti a malattie autoimmuni spontanee. La sovrastimolazione delle cellule T CD4(+) ha portato allo sviluppo di cellule T CD4(+) inducenti autoanticorpi (aiCD4(+) T), che avevano subito una revisione del recettore delle cellule T (TCR) ed erano in grado di indurre autoanticorpi. La cellula T aiCD4(+) è stata indotta da una revisione de novo del TCR, ma non da una reazione crociata, e successivamente ha sovrastimolato le cellule T CD8(+), inducendole a trasformarsi in linfociti T citotossici (CTL) antigene-specifici. Questi CTL potrebbero essere ulteriormente maturati tramite presentazione crociata dell'antigene, dopodiché hanno causato un danno tissutale autoimmune simile al lupus eritematoso sistemico (LES).

CONCLUSIONI/SIGNIFICATO:

L'autoimmunità sistemica sembra essere la conseguenza inevitabile della sovrastimolazione del "sistema" immunitario dell'ospite mediante ripetute immunizzazioni con l'antigene, a livelli che superano la criticità auto-organizzata del sistema.

• 217. La consapevolezza della fisiopatologia medica dell'autismo può portare a strategie di prevenzione dell'autismo nelle cure primarie?

Dott.ssa Elizabeth Mumper, FAAP

NAJ Med Sci. 2013;6(3):134-144. DOI: 10.7156/najms.2013.0603134

Astratto

Ricerche emergenti suggeriscono che la tempistica dei fattori ambientali in presenza di predisposizioni genetiche abbia influenzato l'aumento dei disturbi dello spettro autistico negli ultimi decenni. Una revisione della letteratura medica suggerisce che l'autismo possa essere influenzato da sostanze tossiche ambientali, durata dell'allattamento al seno, composizione della flora intestinale, stato nutrizionale, uso di paracetamolo, pratiche vaccinali e uso di antibiotici e/o frequenza delle infezioni. L'autrice riporta la sua ricerca clinica retrospettiva presso uno studio pediatrico generale (Advocates for Children), che mostra una modesta tendenza verso una minore prevalenza di autismo rispetto alla sua precedente pratica pediatrica o ai recenti dati del CDC. Su 294 pazienti pediatrici generali seguiti dal 2005, non si sono verificati nuovi casi di autismo (valore p 0,014). Data la prevalenza dell'autismo in quella coorte di 1 bambino su 50 negli Stati Uniti, è importante considerare l'implementazione di strategie nella pratica di assistenza primaria che potrebbero potenzialmente modificare i fattori ambientali o influenzare la tempistica dei fattori scatenanti ambientali che contribuiscono all'autismo.

• 218. Autismo: una nuova forma di avvelenamento da mercurio

Ipotesi mediche (2001) 56(4), 462–471, 2001 Harcourt Publishers Ltd doi: 10.1054/mehy.2000.1281,

S. Bernard, A. Enayati, L. Redwood, H. Roger, T. Binstock

ARC Research, Cranford, New Jersey, USA

Riassunto L'autismo è una sindrome caratterizzata da compromissioni delle relazioni sociali e della comunicazione, comportamenti ripetitivi, movimenti anomali e disfunzioni sensoriali. Recenti studi epidemiologici suggeriscono che l'autismo possa colpire 1 bambino su 150 negli Stati Uniti. L'esposizione al mercurio può causare disfunzioni immunitarie, sensoriali, neurologiche, motorie e comportamentali simili ai tratti che definiscono o sono associati all'autismo, e le somiglianze si estendono alla neuroanatomia, ai neurotrasmettitori e alla biochimica. Il timerosal, un conservante aggiunto a molti vaccini, è diventato una delle principali fonti di mercurio nei bambini che, entro i primi due anni di vita, potrebbero aver ricevuto una quantità di mercurio superiore alle linee guida di sicurezza. Una revisione della letteratura medica e dei dati del governo statunitense suggerisce che: (i) molti casi di autismo idiopatico sono indotti dall'esposizione precoce al mercurio derivante dal timerosal; (ii) questo tipo di autismo rappresenta una sindrome mercuriale non riconosciuta; e (iii) fattori genetici e non genetici stabiliscono una predisposizione per cui gli effetti avversi del timerosal si verificano solo in alcuni bambini.

• 219. Autismo e malattie autoimmuni: uno studio familiare

 John Money, Nanci A. Bobrow e Florence C. Clarke

Rivista di autismo e schizofrenia infantile volume 1, pagine 146–160, pubblicato: giugno 1971

Astratto

Viene presentata una famiglia per dimostrare il raro fenomeno dell'autismo infantile precoce in presenza di una malattia autoimmune. Il figlio più giovane della famiglia ha una diagnosi multipla di autismo, morbo di Addison e moniliasi. Il fratello maggiore successivo è affetto da ipoparatiroidismo, morbo di Addison, moniliasi e diabete mellito. Il fratello maggiore successivo è affetto da ipoparatiroidismo, morbo di Addison, moniliasi e alopecia totale. Il figlio maggiore e primogenito di questa famiglia di quattro persone è, come i genitori, asintomatico. Mentre l'autismo nel figlio più giovane potrebbe essere attribuito alla situazione familiare traumatica, in cui esiste la costante minaccia di pre-morte, potrebbe plausibilmente essere attribuito anche a un effetto primario della compromissione autoimmune derivante dalla formazione di autoanticorpi che colpiscono il sistema nervoso centrale.

• 220. I bambini autistici presentano titoli anticorpali di inibizione dell'emoagglutinazione non rilevabili nonostante la precedente vaccinazione contro la rosolia

J Autism Child Schizophr. 1976 settembre;6(3):269-74. doi:10.1007/BF01543467.

EG Stubbs

Astratto

L'eziologia dell'autismo è sconosciuta, ma l'autismo è stato associato a diverse malattie, tra cui la rosolia prenatale. Il test di provocazione vaccinale contro la rosolia è stato utilizzato nel tentativo di diagnosticare retrospettivamente la rosolia prenatale nei bambini autistici. Questo test è stato selezionato perché la mancata risposta al titolo anticorpale è stata segnalata come utile nella diagnosi retrospettiva della rosolia prenatale. Quindici bambini autistici e 8 controlli appaiati per età sono stati sottoposti al test di provocazione con il vaccino contro la rosolia. Il test di provocazione vaccinale contro la rosolia non ha differenziato i bambini autistici dai soggetti di controllo. Tuttavia, 5 dei 13 bambini autistici presentavano titoli non rilevabili nonostante la precedente vaccinazione; tutti i soggetti di controllo presentavano titoli rilevabili. Questo riscontro di titoli non rilevabili nei bambini autistici suggerisce che questi bambini potrebbero avere una risposta immunitaria alterata.

• 221. [ Sindrome autistica (Kanner) e vaccinazione contro il vaiolo ( trad. dell'autore )].

Eggers C.

Klin Padiatr. 1976 Mar;188(2):172-80. [Articolo in tedesco]

Astratto

3-4 settimane dopo una prima vaccinazione contro il vaiolo, altrimenti non complicata, un bambino di 15 mesi, visitato l'ultima volta all'età di 5 anni e mezzo, ha gradualmente sviluppato una sindrome di Kanner completa. Si sta discutendo se la vaccinazione e l'autismo infantile precoce possano essere collegati. Una relazione causale è considerata estremamente improbabile. Tuttavia, è riconosciuto che la vaccinazione ha una funzione innesco per l'insorgenza dell'autismo .

• 222. Disturbi autistici del contatto affettivo . Bambino nervoso 2, 217-250 (1943)

Bambini L.

Università Johns Hopkins

“Caso 3. Richard M. fu ricoverato al Johns Hopkins Hospital il 5 febbraio 1941, all'età di 3 anni e 3 mesi, lamentando sordità perché non parlava e non rispondeva alle domande.”

“ Dopo la vaccinazione contro il vaiolo a 12 mesi, ebbe un attacco di diarrea e febbre, da cui si riprese in poco meno di una settimana .”

Nel settembre del 1940, la madre, commentando l'incapacità di Richard di parlare, osservò nei suoi appunti: Non posso essere certa di quando abbia smesso di imitare i suoni delle parole. Sembra che negli ultimi due anni sia gradualmente regredito mentalmente.

Richard M:

Novembre 1937 – Nato

Novembre 1938 – Vaccinato con il vaccino contro il vaiolo

Settembre 1940 – La madre riferisce una regressione dello sviluppo iniziata circa due anni prima

Febbraio 1941 – Inviato a Hopkins per la valutazione

1943 – Diventa il terzo bambino a essere descritto come autistico da Leo Kanner nel suo articolo che definisce il disturbo, il primo articolo pubblicato sull'autismo.