Ivermectina, Mebendazolo e Benzimidazoli: Il Ruolo dei Farmaci Riposizionati nel Trattamento del Cancro

Il Ruolo dei Farmaci Antiparassitari Riposizionati nel Trattamento del Cancro.
Salvatore Calleri NatMed

Tradotto redatto e portato all'attenzione della medicina oncologica italiana da 

Salvatore Calleri NatMed

Estratto da: Paul E. Marik, MD, FCCM, FCCP

Analisi completa del potenziale antitumorale di Ivermectina e Benzimidazoli (Mebendazolo, Fenbendazolo) secondo lo studio di Paul E. Marik. Meccanismi, dosi e tipi di cancro sensibili.

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📝 Riepilogo dei Farmaci Antiparassitari e Benefici Antitumorali

Lo studio suggerisce potenziali benefici per la salute nel trattamento del cancro con diversi farmaci antiparassitari. Il rapporto approfondisce i loro specifici meccanismi d'azione sulle cellule tumorali.

1. Ivermectina

Si tratta di un farmaco antiparassitario macrolide i cui dati suggeriscono effetti antitumorali. Questo farmaco rallenta la diffusione di diversi tipi di cellule tumorali regolando diverse vie di segnalazione cellulare.

L'Ivermectina si propone di invertire la resistenza tumorale a diversi farmaci. Agisce su molteplici bersagli molecolari, come il canale del cloro, la proteina PAK1, la via di segnalazione Akt/mTOR, i recettori P2X4/P2X7 e vie come WNT/TCF, il fattore SIN3, l'elicasi NS3 DDX23 e i geni Nanog/Sox2/Oct4.

Da un punto di vista meccanicistico, questo farmaco induce l'autofagia (autodistruzione cellulare) e l'apoptosi (morte cellulare programmata) attraverso i mitocondri. A sua volta, blocca il ciclo cellulare, inibisce la via Wnt, attiva in diversi tipi di cancro, e riduce le proteine ​​da shock termico HSP27 che supportano gli oncogeni.

• Efficacia dimostrata contro:

  • Tumori del seno (incluso il carcinoma mammario triplo negativo)

  • Colon-retto, polmone, stomaco, cervice, endometrio

  • Melanomi, gliomi, leucemia, linfoma, osteosarcoma, tra gli altri.

Ciò influisce sul microambiente tumorale riducendo le cellule immunosoppressori (MDSC, Treg) e le cellule staminali tumorali. Regola inoltre il gene oncosoppressore p53 e sopprime la segnalazione irregolare delle citochine pro-cancro. L'ivermectina è ampiamente prescritta e ha un profilo di sicurezza riconosciuto. Le dosi efficaci aneddotiche variano da 12 a 18 mg al giorno, il che la rende potenzialmente sinergica con il mebendazolo.

2. Mebendazolo, Fenbendazolo, Albendazolo (famiglia dei benzimidazoli)

Questi farmaci, originariamente utilizzati contro i vermi parassiti, agiscono sulle cellule tumorali destabilizzando i microtubuli, strutture essenziali per la divisione cellulare.

• Meccanismi primari:

  • Inibiscono la polimerizzazione della tubulina, l'angiogenesi, i percorsi di sopravvivenza del tumore, le metalloproteinasi e le proteine ​​di resistenza ai farmaci, prevenendo così la proliferazione e le metastasi.

  • Inibiscono le cellule staminali tumorali e modulano percorsi come Hedgehog (nei gliomi, nei melanomi, nel cancro del colon-retto) e MAPK, oltre ad attivare percorsi apoptotici.

  • Interferiscono con il metabolismo preferenziale delle cellule tumorali (glicolisi e fosforilazione ossidativa mitocondriale), riducendo l'energia.

Il mebendazolo può attraversare la barriera emato-encefalica, pertanto è attivo contro i gliomi e potenzia la chemioterapia e la radioterapia. Viene utilizzato in dosi raccomandate di 100-200 mg al giorno e alcuni studi e segnalazioni lo collegano a diversi tipi di cancro (polmone, colon, melanoma, glioblastoma, seno, rene, ovaie, tra gli altri). Il fenbendazolo ha attirato l'attenzione del pubblico per il suo utilizzo in un caso di cancro polmonare metastatico con remissione completa. Questi benzimidazoli contribuiscono anche a distruggere le cellule macrofagiche associate al tumore, alterando così il microambiente tumorale.

3. Considerazioni Generali sul Cancro e i Farmaci Antiparassitari

Sebbene questi farmaci siano antiparassitari, lo studio chiarisce che il cancro NON è una malattia parassitaria né è causato da parassiti. Gli effetti antitumorali sono dovuti a specifici percorsi biochimici nelle cellule tumorali, diversi dai loro classici meccanismi antiparassitari.

• In Sintesi:

  • Ivermectina: Regola la proliferazione, induce autofagia e apoptosi, modula il microambiente tumorale.

  • Benzimidazoli: Interferiscono con il citoscheletro cellulare, inibiscono le vie tumorali, bloccano il metabolismo energetico e possono attraversare la barriera emato-encefalica.

Entrambi i gruppi di farmaci offrono benefici nel contesto del cancro e possono essere utilizzati sinergicamente secondo le indicazioni cliniche.

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💉 Dosi, Durata e Protocolli (Secondo lo Studio Marik)

La durata d'uso non è specificata con una regola univoca, riflettendo la necessità di ulteriori ricerche cliniche.

Dosaggio Ivermectina

• Dose Mediana nello Studio: 5 mg/kg (circa 0,40 mg/kg nell'uomo), una dose inferiore al limite massimo consentito per l'uso sicuro.

• Utilizzo Potenziato: Fino a 1 mg/kg al giorno per periodi prolungati.

• Trattamento a Lungo Termine: Prove aneddotiche suggeriscono una dose giornaliera di 12-18 mg per trattamenti prolungati, considerata sicura dato il notevole record di sicurezza.

Dosaggio Mebendazolo e Simili

• Dose: 100-200 mg al giorno.

• Durata: Regimi continuativi di diversi mesi in modelli sperimentali e casi clinici.

Farmaco	Dose Mediana Nello Studio (Uomo)	Regime Suggerito (Aneddotico/Clinico)
Ivermectina	0,40 mg/kg (fino a 1 mg/kg/die)	12-18 mg/die a tempo indeterminato
Mebendazolo	N/A	100-200 mg/die in regimi continuativi

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📜 Introduzione Estesa e Meccanismi Dettagliati (Ivermectina)

L'Ivermectina è un farmaco antiparassitario macrolide ampiamente utilizzato. Satoshi Ōmura e William C. Campbell hanno ricevuto il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 2015 per la sua scoperta. La FDA l'ha approvata per uso umano nel 1978. Recentemente, ha dimostrato notevoli effetti antitumorali inibendo la proliferazione di varie cellule tumorali regolando molteplici vie di segnalazione.

Vie e Meccanismi Anticancro Dettagliati

Nel 1996, Didier et al. scoprirono che l'ivermectina può invertire la resistenza del tumore a più farmaci. Da allora, gli studi hanno rivelato che l'ivermectina esercita effetti antitumorali attraverso più bersagli, tra cui il canale del cloruro, la proteina PAK1, la segnalazione Akt/mTOR, i recettori P2X4/P2X7, il percorso WNTTCF, il dominio SIN3, l'elicasi NS3 DDX23 e i geni Nanog/Sox2/Oct4.

• Cancro al Seno e Wnt:

  • Inibisce la proliferazione di linee cellulari di cancro al seno attraverso l'inibizione del percorso Akt/mTOR per indurre l'autofagia.

  • Inibisce la proliferazione delle linee cellulari del tumore mammario canino bloccando il ciclo cellulare correlato all'inibizione del percorso Wnt.

  • L'inibizione del percorso Wnt ha promosso l'apoptosi in diversi tumori, inclusi i carcinomi del polmone, dello stomaco, della cervice, dell'endometrio, i melanomi e i gliomi.

• Carcinoma Mammario Triplo Negativo (TNBC): Sottotipo aggressivo e senza terapia clinicamente applicabile. Uno studio ha dimostrato che l'ivermectina compromette l'autorinnovamento clonogenico in vitro e inibisce la crescita e le metastasi bloccando il dominio di interazione SIN3.

• Autofagia e Apoptosi: L'effetto antitumorale si esplica attraverso il percorso dell'autofagia (ridotto dagli inibitori come clorochina) e l'apoptosi principalmente attraverso il percorso mitocondriale.

• Inibizione HSP27: La proteina da shock termico-27 (HSP27) supporta gli oncogeni. L'ivermectina inibisce la fosforilazione e la depolimerizzazione di HSP27, bloccando la segnalazione di sopravvivenza.

• Microambiente e Immunomodulazione: L'attività antitumorale agisce anche sul microambiente, riducendo le cellule staminali tumorali (MDSC e Treg) e sopprimendo l'azione dei TAM (macrofagi associati al tumore) che producono segnali citochinici aberranti (es. TGF-β). Regola positivamente l'espressione del gene soppressore del tumore p53.

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🔬 Mebendazolo/Fenbendazolo/Albendazolo: Meccanismi Anticancro Dettagliati

Il mebendazolo (MBZ), sviluppato originariamente per i vermi parassiti, agisce interrompendo fatalmente la formazione di microtubuli cellulari nelle cellule tumorali anomale durante la divisione.

Dettagli del Meccanismo

• Legame alla Tubulina: L'MBZ si lega al dominio legante la colchicina della tubulina e agisce attraverso meccanismi dipendenti e indipendenti da p53.

• Inibizione dei Fattori di Progressione: Inibisce la polimerizzazione della tubulina, l'angiogenesi, i percorsi pro-sopravvivenza, le metalloproteinasi della matrice e i trasportatori di proteine ​​multiresistenti ai farmaci.

• Cellule Staminali Tumorali (CSC): L'MBZ inibisce le CSC, un meccanismo essenziale per prevenire le metastasi.

• Metabolismo Energetico: Riduce la crescita e l'invasione cellulare tramite l'inibizione delle vie della glutaminolisi e della glicolisi. Agisce come inibitore della fosforilazione ossidativa mitocondriale (OXPHOS).

• Vie di Segnalazione: Riduce l'attività del percorso Hedgehog e modula il percorso MAPK per attivare l'apoptosi (inattiva Bcl-2, attiva le caspasi e il rilascio del citocromo c).

• Barriera Emato-Encefalica: L'MBZ può attraversare la BEE e rallentare la crescita del glioma, rendendo le cellule più suscettibili a chemioterapia e radioterapia convenzionali.

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📈 Tipi di Tumori Sensibili e Considerazioni sul Costo

Tipi di Cancro per i quali il Mebendazolo può essere utile

Una vasta gamma di tumori è sensibile ai benzimidazoli:

• Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule

• Carcinoma adrenocorticale

• Carcinoma colorettale

• Melanoma chemioresistente

• Glioblastoma multiforme

• Carcinoma del colon

• Leucemia

• Osteosarcoma/Sarcoma dei tessuti molli

• Carcinoma mammario (ER+ duttale invasivo)

• Carcinoma renale e ovarico

Dosaggio e Precauzioni Mebendazolo

• Dose Suggerita: 100-200 mg/die.

• Costo: Negli Stati Uniti il costo è elevato, ma è disponibile presso farmacie internazionali (es. India) a prezzi molto più accessibili.

• Sinergia: La combinazione di Ivermectina e Mebendazolo potrebbe avere un'attività antitumorale additiva o sinergica.

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Riferimenti

718. Guorgui J, Wang R, Mattheolabakis G, Mackenzie GG. La curcumina formulata in
     nanoparticelle lipidiche solide ha migliorato l'efficacia nel linfoma di Hodgkin nei topi. Arch Biochem. Biophys.
     2018;648:12-9.
719. Moballegh Nasery M, Abadi B, Poormoghadam D, Zarrabi A, Keyhanvar P, Tavakol S, et al.
     Somministrazione di curcumina mediata da nanoparticelle di origine biologica: una revisione. Molecules. 2020;25:689.
720. Valizadeh H, Danshina S, Gencer MZ, Ammari A, Sadeghi A, Aslani S. Terapia con nanocurcumina, un
     metodo promettente per modulare le citochine infiammatorie nei pazienti COVID-19. International
     Immunopharmacology. 2020;89:107088.
721. Ahmadi R, Salari S, Reihani H, Eslami S. Efficacia della formulazione orale di nano-curcumina nella
     gestione del COVID-19 ambulatoriale da lieve a moderato: uno studio clinico randomizzato in triplo cieco controllato con placebo. Food Science & Nutrition. 2021;9:4068-75.
722. Rahimi HR, Nedaeinia R, Shamloo AS, Nikdoust S. Nuovo sistema di somministrazione per prodotti naturali:
     formulazioni di nano-curcumina. AJP. 2016;6:383.
723. Skiba MB, Luis PB, Alfafara C, Billheimer D, Schneider C, Funk JL. Contenuto di curcuminoidi e
     indicatori di sicurezza della qualità degli integratori alimentari a base di curcuma venduti in un
     mercato al dettaglio urbano negli Stati Uniti. Mol. Nourish Food Res. 2018;62(14):e1800143.
724. Desai P, Ann D, Wang J, Prabhu S. Cancro al pancreas: recenti progressi nelle terapie basate sulla nanoformulazione. Crit Rev Ther. Drug Carrier Syst. 2019;36(1):59-91.
725. Nguyen HT, Phung CD, Thapa RK, Pham TT, Tran TH, Jeong JH et al.
     Nanoparticelle multifunzionali come sistema di somministrazione mirato al recettore della somatostatina di polianilina e
     metotrexato per la terapia chemio-fototermica combinata. Biomater Act. 2018;68:154-67.
726. Tan BL, Norhaizan ME. Chemioterapia combinata con curcumina: implicazioni ed efficacia nel
     cancro. Molecole. 2019;24(14).
727. Comunicazione alla Food and Drug Administration statunitense della conclusione secondo cui l'uso previsto della curcumina
     è generalmente riconosciuto come sicuro. https://www.fda.gov/food/generally-recognized-safe-gras/grasnotice-inventory; 2018.
728. Lao CD, Ruffin MT, Normolle D, Heath DD, Murray SI, Bailey JM, et al. Aumento della dose di una
     formulazione curcuminoide. Alternativa al complemento BMC. Med. 2006;6:10.
729. Panahi Y, Saadat A, Beiraghdar F, Nouzari SM, Jalalian HR. Gli effetti antiossidanti dei curcuminoidi ad alta biodisponibilità in pazienti con tumori solidi: uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo. Journal of Functional Foods. 2014;6:615-22.
730. Halegoua-Demarzio D, Navarro V, Ahmad J, Avula B, Barnhart H, Barritt AS, et al. Danno epatico
     associato alla curcuma: un problema crescente: dieci casi dalla
     rete di danni epatici indotti da farmaci [DILIN]. Am. J. Med. 2022.
731. Volak LP, Ghirmai S, Cashman JR, MH C. I curcuminoidi inibiscono molteplici
     enzimi umani del citocromo P450, UDP-glucuronosiltransferasi e sulfotransferasi, mentre la piperina è un
     inibitore relativamente selettivo del CYP3A4. Drug Metab Dispos. 2008;36(8):1594-605.
732. Pavithra BH, Prakash N, Jayakumar K. Modifica della farmacocinetica della norfloxacina dopo
     somministrazione orale di curcumina nei conigli. J veterinario. Sci. 2009;10(4):293-7.
733. Kim DC, Ku SK, Bae JS. Attività anticoagulante della curcumina e del suo derivato. BMB Rep
     2012;45(4):221-6.
734. Tang M, Hu X, Wang Y, Yao X, Zhang W. Ivermectina, un potenziale farmaco antitumorale derivato da un
     farmaco antiparassitario. Ricerca farmacologica. 2021;163:105207.
735. Juarez M, Schcolnik-Cabrera A, Duenas-Gonzalez A. Il farmaco multi-target ivermectina: da
     agente antiparassitario a farmaco antitumorale riposizionato. Am J Cancer Res 2018;8:317-31.
736. Liu J, Zhang K, Cheng L, Zhu H, Xu T. Progressi nella comprensione dei meccanismi molecolari
     alla base degli effetti antitumorali dell'ivermectina. Drug Des Devel Ther. 2020;14:285-96.
     CANCER CARE (Versione 2.2) 2024-10-1 Pagina 217
737. Didier A, Loor F. Il derivato dell'abamectina ivermectina è un potente inibitore della glicoproteina P.
     Farmaci anticancro. 1996;7(7):745-51.
738. Li MY, Zhang J, Lu X, Zhou D, Deng XF, Liu QX et al. L'ivermectina induce l'autofagia non protettiva
     riducendo la PAK1 e l'apoptosi nelle cellule di adenocarcinoma polmonare. Cancer Chemother
     Pharmacol. 2023.
739. Dou Q, Chen HN, Wang K, Yuan K, Lei Y, Li K, et al. L'ivermectina induce l'autofagia citostatica bloccando
     l'asse PAK1/Akt nel cancro al seno. Cancer Res. 2016;76(15):4457-69.
740. Diao H, Cheng N, Zhao Y, Xu H, Dong H, Thamm DH, et al. L'ivermectina inibisce
     la crescita del tumore mammario canino regolando la progressione del ciclo cellulare e la segnalazione WNT. BMC Vet. Res.
     2019;15(1):276.
741. Melotti A, Mas C, Kuciak M, Lorente-Trigos A, Borges I, Altaba A. Il farmaco per la cecità dei fiumi
     Ivermectina e i lattoni macrociclici correlati inibiscono le risposte del pathway WNT-TCF nel
     cancro umano. EMBO Mol. Med. 2014;6(10):1263-78.
742. Diana A, Carlino F, Franzese E, Oikonomidou O, Criscitiello C, De VF, et al.
     Carcinoma mammario triplo negativo precoce: trattamento convenzionale e scenari terapeutici emergenti. Cancers (Basilea).
     2020;12(4).
743. Kwon YJ, Petrie K, Leibovitch BA, Zeng L, Mezei M, Howell L, et al. Inibizione selettiva del
     corepressore SIN3 con avermectine come nuova strategia terapeutica nel carcinoma mammario triplo negativo.
     Mol. Cancer Ther. 2015;14(8):1824-36.
744. Chen L, Bi S, Wei Q, Zhao Z, Wang X. L'ivermectina sopprime la crescita tumorale e le metastasi
     attraverso la degradazione di PAK1 nel carcinoma squamocellulare esofageo. J. Cell. Mol. Med
     2020;24:5387-401.
745. Nappi L, Aguda AH, Nakouzi NA, Lelj-Garolla B, Beraldi E, Lallous N, et al. L'ivermectina inibisce
     l'HSP27 e potenzia l'efficacia del targeting degli oncogeni nei modelli tumorali. J Clin. Investire.
     2020;130(2):699-714.
746. Sharmeen S, Skrtic M, Sukhai MA, Hurren R, Gronda M, Wang X, et al. L'agente antiparassitario
     ivermectina induce iperpolarizzazione della membrana dipendente dal cloruro e morte cellulare nelle
     cellule leucemiche. Sangue. 2010;116(18):3593-603.
747. Hu B, Tan H, Yu L, Liao Q, Guo W. Riutilizzo dell'ivermectina per aumentare l'efficacia della chemioterapia
     nell'osteosarcoma. Hum Exp Toxicol. 2022;41:9603271221143693.
748. Draganov D, Han Z, Rana A, Bennett N, Irvine DJ, Lee PP. L'ivermectina converte i tumori freddi in caldi
     e agisce in sinergia con il blocco dei checkpoint immunitari per il trattamento del cancro al seno. npj Beast
     Cancer. 2021;7:22.
749. de Castro CG, Gregianin LJ, Burger JA. La somministrazione continua di alte dosi di ivermectina sembra essere sicura nei
     pazienti con leucemia mieloide acuta e potrebbe fornire indicazioni per il riutilizzo clinico per
     l'infezione da COVID-19. Leuk. Lymphoma. 2020;61:2536-7.
750. Ishiguro T, Ishiguro RH, Ishiguro M, Toki A, Terunuma H. ​​Effetto antitumorale sinergico di
     dicloroacetato e ivermectina. Cureus. 2022;14(2):e21884.
751. Pantziarka P, Bouche G, Meheus L, Sukhatme V, Sukhatme VP. Farmaci riproposti in oncologia
     (ReDO) – mebendazolo come agente antitumorale. ecancro. 2014;8:443.
752. Guerini AE, Triggiani L, Maddalo M, Bonu ML, Frassine F, Baiguini A, et al. Mebendazolo come
     candidato per il riutilizzo dei farmaci in oncologia: un'ampia revisione della letteratura attuale. Cancri.
     2019;11:1284.
753. Meco D, Attina G, Mastrangelo S, Navarra P, Ruggiero A. Prospettive emergenti sull'antiparassitario
     Mebendazolo come farmaco riproposto per il trattamento dei tumori cerebrali. Int. J. Mol.
     Sci. 2023;24:1334.
     CANCER CARE (Versione 2.2) 2024-10-1 Pagina 218
754. Nygren P, Larsson R. Riposizionamento del farmaco dal laboratorio al letto del paziente: remissione del tumore con il
     farmaco antielmintico mebendazolo nel carcinoma del colon metastatico refrattario. Oncol Act.
     2014;53(3):427-8.
755. Dobrosotskaya IY, Hammer GD, Schteingart DE, Maturen KE, Worden FP.
     Monoterapia con mebendazolo e controllo a lungo termine della malattia nel carcinoma surrenalico metastatico. Endocr.
     Pract. 2011;17(3):e59-e62.
756. Chiang RS, Syed AB, Wright JL, Montgomery B, Srinivas S. Fenbendazolo potenzia l'effetto antitumorale
     : una serie di casi. Clin. Oncol. Case Rep 2021;4:2.
757. Sasaki JI, Ramesh R, Chada S, Gomyo Y, Roth JA, Mukhopadhyay T. Il farmaco antielmintico
     mebendazolo induce l'arresto mitotico e l'apoptosi depolimerizzando la tubulina nelle
     cellule tumorali polmonari non a piccole cellule. Molecular Cancer Therapeutics. 2002;2:1201-9.
758. Bai RY, Staedtke V, Rudin CM, Bunz F, Figgins GJ. Trattamento efficace di diversi
     modelli di medulloblastoma con mebendazolo e suo impatto sull'angiogenesi tumorale. NeuroOncology. 2015;17:545-54.
759. Doudican NA, Byron AA, Pollock PM, Orlow SJ. La downregulation di XIAP accompagna
     l'inibizione della crescita del mebendazolo negli xenotrapianti di melanoma. Farmaci antitumorali. 2013;24:181-8.
760. Simbulan-Rosenthal CM, DDakshanamurthy S, Gaur A, Chen YS, Fang HB, Abdussamad M, et al.
     Il mebendazolo antielmintico riproposto in combinazione con trametinib sopprime il melanoma
     refrattario NRASQ61k
     . Oncotarget. 2017;8:12576-95.
761. Walk-Vorderwulbecke V, Pearce K, Brooks T, Hubank M, Zwaan cM, Edwards AD, et al. Targeting
     della leucemia mieloide acuta mediante degradazione farmacologica di c-MYB. Leucemia. 2018;32:882-9.
762. Tan Z, Chen L, Zhang S. Modellazione completa e scoperta del mebendazolo come nuovo
     inibitore delle chinasi che interagiscono con TRAF2 e NCK. Scientific Reports. 2016;6:33534.
763. Pinto LC, Soares BM, de Jusus Viana Pinheiro J, Riggins GJ, Assumpcao PP, Burbano RM, et al.
     Il farmaco antielmintico mebendazolo inibisce la crescita, la migrazione e l'invasione nel
     modello cellulare di cancro gastrico. Tossicologia in vitro. 2015;29:2038-44.
764. Pinto LC, de Fatima Aquino Moreira-Nunes C, Soares BM, Rodriguez Burbano RM, de Lemos JA,
     Montenegro R. Il mebendazolo, un farmaco antiparassitario, inibisce l'espressione dei trasportatori di farmaci nel
     modello preclinico di carcinomatosi peritoneale gastrica. Tossicologia in vitro. 2017;43:87-91.
765. Nygren P, Fryknas M, Agerup B, Larsson R. Riposizionamento del farmaco antielmintico mebendazolo
     per il trattamento del cancro del colon. J. Cancer res. Clin. Oncol. 2013;139:2133-40.
766. Gallia GL, Holdhoff M, Brem H, Joshi AD, Hann CL, Bai RY et al. Mebendazolo e temozolomide
     in pazienti con gliomi di alto grado di nuova diagnosi: risultati di uno studio clinico di fase 1. NeuroOncology Advances. 2021;3:1-8.
767. Caccamo AE, Scaltriti M, Caporali A, D'Arca D, Scorcioni F, Astancolle S, et al. Il distacco cellulare
     e l'induzione dell'apoptosi delle cellule epiteliali prostatiche immortalizzate sono associati
     all'accumulo precoce di un'isoforma nucleare di clusterina da 45 kDa. Biochem. J. 2004;382:157-68.
768. Scaltriti M, Santamaria A, Paciucci R, Bettuzzi S. La clusterina intracellulare induce l'arresto della fase G2-M
     e la morte cellulare nelle cellule di cancro alla prostata PC-3. CancerResearch. 2004;64:6174-82.
769. Liao S, Umekita Y, Guo J, Kokontis JM, Hiipakka RA. Inibizione della crescita e regressione della
     prostata umana e dei tumori al seno nei topi atimici mediante epigallocatechina gallato del tè. Lettere sul cancro.
     1995;96:239-43.
770. El-Nashar HA, Aly SH, Ahmadi A, El-Shazly M. L'impatto dei polifenoli nella gestione del
     cancro al seno: aspetti meccanicistici e brevetti recenti. Brevetti recenti sulla scoperta di farmaci antitumorali
     . 2022;17:358-79.
771. Kubatka P, Mazurakova A, Samec M, Koklesova L, Zhai K, Kajo K, et al. Flavonoidi contro l'infiammazione non fisiologica attribuita all'inizio, allo sviluppo e alla progressione del cancro -
     percorsi 3PM. EPMA Journal. 2021;12:559-87.
     CANCER CARE (Versione 2.2) 2024-10-1 Pagina 219
772. Katiyar S, Mukhtar H. Il tè nella chemioprevenzione. International Journal of Oncology. 1996;8:221-38
     .
773. Maechler P, Wollheim CB. Il glutammato mitocondriale agisce come messaggero
     nell'esocitosi dell'insulina indotta dal glucosio. Nature. 1999;402:685-9.
774. Rashidi B, Malekzadeh M, Goodarzi M, Masoudifar A, Mirzaei H. Tè verde e i suoi effetti antiangiogenici. Biomed Pharmacother. 2017;89:949-56.
775. Lin CH, Shen YA, Hung PH, Yu YB, Chen YJ. L'epigallocatechina gallato, un polifenolo presente nel tè verde
     , inibisce le caratteristiche staminali e la transizione epitelio-mesenchimale nelle
     linee cellulari del cancro nasofaringeo. BMC Complement Altern Med. 2012;12:201.
776. Bonuccelli G, Sotgia F, Lisanti MP. Il tè verde matcha (MGT) inibisce la propagazione delle
     cellule staminali tumorali (CSC), agendo sul metabolismo mitocondriale, sulla glicolisi e su molteplici
     vie di segnalazione cellulare. Aging (Albany NY). 2018;10(8):1867-83.
777. Yoon JW, Lee JS, Kim BM, Ahn J, Yang KM. La catechina-7-O-xiloside induce l'apoptosi tramite
     stress del reticolo endoplasmatico e disfunzione mitocondriale nelle cellule umane di carcinoma polmonare non a piccole cellule
     H1299. Oncology Reports. 2014;31:314-20.
778. Sun H, Yin M, Hao D, Shen Y. Attività antitumorale della catechina contro le cellule di carcinoma polmonare A549
     mediante induzione dell'inibitore della ciclina chinasi p21 e soppressione della ciclina E1 e p-AKT. Appl. Sci.
     2020;10:2065.
779. Song Q, Zhang G, Wang B, Cao G, Li D, Wang Y, et al. Rafforzamento dell'immuno-oncoterapia combinatoria per la trasformazione di un tumore "freddo" in "caldo" mediante nanogel penetranti reattivi. ACS Appl.
     Mater. Interface. 2021;13:36824-38.
780. Menon DR, Li Y, Yamauchi T, Osborne DG, Vaddi PK, wempe MF, et al. L'EGCG inibisce
     la crescita tumorale nel melanoma prendendo di mira la segnalazione JAK-STAT e il suo asse a valle PD-L1/PD-L2-PD1
     nei tumori e potenziando le risposte delle cellule T citotossiche. Farmaceutica. 2021;14:1081.
781. McCarty MF, Iloki-Assanga S, Lujany LML. Il targeting nutraceutico della segnalazione TLR4 ha un potenziale
     per la prevenzione della cachessia tumorale. Med Hypotheses. 2019;132:109326.
782. Mukherjee S, Hussaini R, White R, Atwi D, Fried A, Sampat S, et al. TriCurin, una
     formulazione sinergica di curcumina, resveratrolo ed epicatechina gallato, ripolarizza
     i macrofagi associati al tumore e innesca una risposta immunitaria che causa la soppressione dei tumori HPV+. Cancer
     Immunology Immunotherapy. 2018;67:761-74.
783. Xu P, Yan F, Zhao Y, Chen X, Sun S, Wang Y et al. Il polifenolo del tè verde EGCG attenua l'immunosoppressione mediata dalle MDSC attraverso percorsi canonici e non canonici in un
     modello murino di cancro al seno 4T1. Nutrients. 2020;12:1042.
784. Shanafelt TD, Lee YK, Call TG, Nowakowski GS, Dingli D, Zent CS, et al. Effetti clinici degli
     estratti orali di tè verde in quattro pazienti con neoplasie maligne delle cellule B di basso grado. Leuk Res. 2006;30(6):707-
     12.
785. Michael A, Hedayati B, Dalgleish AG. Regressione della malattia nel melanoma maligno:
     risoluzione spontanea o risultato del trattamento con antiossidanti, tè verde e torsoli di ananas? Un caso
     clinico. Integr Cancer Ther. 2007;6(1):77-9.
786. Lemanne D, Block KI, Kressel BR, Sukhatme VP, White JD. Un caso di remissione molecolare completa e duratura
     della leucemia linfatica cronica dopo trattamento con
     epigallocatechina-3-gallato, un estratto di tè verde. Cureus. 2015;7(12):e441.
787. Shanafelt TD, Call TG, Zent CS, LaPlant B, Bowen DA, Roos M, et al. Studio di fase I di
     Polyphenon E orale giornaliero in pazienti con leucemia linfatica cronica asintomatica in stadio Rai da 0 a II. J
     Clin Oncol. 2009;27(23):3808-14.
788. Rogovskii VS, Popov SV, Sturov NV, Shimanovski NL. Possibilità di
     uso preventivo e terapeutico delle catechine del tè verde nel cancro alla prostata. Agenti antitumorali in
     chimica farmaceutica. 2019;19:1223-31
789. Mazzanti G, Di Sotto A, Vitalone A. Epatotossicità del tè verde: un aggiornamento. Arco. Tossico.
     2015;89:1175-91.
790. Nabavi SF, Bilotto S, Russo GL, Orhan IE, Habtemariam S, Daglia M, et al.
     Acidi grassi polinsaturi omega-3 e cancro: lezioni apprese dagli studi clinici. Cancer Metastasis
     Rev. 2015;34(3):359-80.
791. Cockbain AJ, Toogood GJ, Hull MA. Acidi grassi polinsaturi omega-3 per il trattamento e
     la prevenzione del cancro del colon-retto. Gut. 2012;61(1):135-49.
792. Fabian CJ, Kimler BF, Hursting SD. Acidi grassi omega-3 per la prevenzione e
     la sopravvivenza al cancro al seno. Breast Cancer Res. 2015;17(1):62.
793. Xue M, Wang Q, Zhao J, Dong L, Ge Y, Hou L, et al. L'acido docosaesaenoico ha inibito il percorso Wnt/βcatenina e soppresso le cellule del cancro al seno in vitro e in vivo. J Nutr Biochem.
     2014;25(2):104-10.
794. Corsetto PA, Montorfano G, Zava S, Jovenitti IE, Cremona A, Berra B, et al. Effetti dei PUFA n-3
     sulle cellule del cancro al seno attraverso la loro incorporazione nella membrana plasmatica. Lipidi Salute Dis.
     2011;10:73.
795. Vasudevan A, Yu Y, Banerjee S, Woods J, Farhana L, Rajendra SG, et al. L'acido grasso Omega-3 è un
     potenziale agente preventivo per il cancro del colon ricorrente. Cancer Prev Res (Phila). 2014;7(11):
     1138-48