Ivermectina, Mebendazolo e Benzimidazoli: Il Ruolo dei Farmaci Riposizionati nel Trattamento del Cancro

Il Ruolo dei Farmaci Antiparassitari Riposizionati nel Trattamento del Cancro.
Salvatore Calleri NatMed

Tradotto redatto e portato all'attenzione della medicina oncologica italiana da 

Salvatore Calleri NatMed

Estratto da: Paul E. Marik, MD, FCCM, FCCP

Analisi completa del potenziale antitumorale di Ivermectina e Benzimidazoli (Mebendazolo, Fenbendazolo) secondo lo studio di Paul E. Marik. Meccanismi, dosi e tipi di cancro sensibili.

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📝 Riepilogo dei Farmaci Antiparassitari e Benefici Antitumorali

Lo studio suggerisce potenziali benefici per la salute nel trattamento del cancro con diversi farmaci antiparassitari. Il rapporto approfondisce i loro specifici meccanismi d'azione sulle cellule tumorali.

1. Ivermectina

Si tratta di un farmaco antiparassitario macrolide i cui dati suggeriscono effetti antitumorali. Questo farmaco rallenta la diffusione di diversi tipi di cellule tumorali regolando diverse vie di segnalazione cellulare.

L'Ivermectina si propone di invertire la resistenza tumorale a diversi farmaci. Agisce su molteplici bersagli molecolari, come il canale del cloro, la proteina PAK1, la via di segnalazione Akt/mTOR, i recettori P2X4/P2X7 e vie come WNT/TCF, il fattore SIN3, l'elicasi NS3 DDX23 e i geni Nanog/Sox2/Oct4.

Da un punto di vista meccanicistico, questo farmaco induce l'autofagia (autodistruzione cellulare) e l'apoptosi (morte cellulare programmata) attraverso i mitocondri. A sua volta, blocca il ciclo cellulare, inibisce la via Wnt, attiva in diversi tipi di cancro, e riduce le proteine ​​da shock termico HSP27 che supportano gli oncogeni.

• Efficacia dimostrata contro:

  • Tumori del seno (incluso il carcinoma mammario triplo negativo)

  • Colon-retto, polmone, stomaco, cervice, endometrio

  • Melanomi, gliomi, leucemia, linfoma, osteosarcoma, tra gli altri.

Ciò influisce sul microambiente tumorale riducendo le cellule immunosoppressori (MDSC, Treg) e le cellule staminali tumorali. Regola inoltre il gene oncosoppressore p53 e sopprime la segnalazione irregolare delle citochine pro-cancro. L'ivermectina è ampiamente prescritta e ha un profilo di sicurezza riconosciuto. Le dosi efficaci aneddotiche variano da 12 a 18 mg al giorno, il che la rende potenzialmente sinergica con il mebendazolo.

2. Mebendazolo, Fenbendazolo, Albendazolo (famiglia dei benzimidazoli)

Questi farmaci, originariamente utilizzati contro i vermi parassiti, agiscono sulle cellule tumorali destabilizzando i microtubuli, strutture essenziali per la divisione cellulare.

• Meccanismi primari:

  • Inibiscono la polimerizzazione della tubulina, l'angiogenesi, i percorsi di sopravvivenza del tumore, le metalloproteinasi e le proteine ​​di resistenza ai farmaci, prevenendo così la proliferazione e le metastasi.

  • Inibiscono le cellule staminali tumorali e modulano percorsi come Hedgehog (nei gliomi, nei melanomi, nel cancro del colon-retto) e MAPK, oltre ad attivare percorsi apoptotici.

  • Interferiscono con il metabolismo preferenziale delle cellule tumorali (glicolisi e fosforilazione ossidativa mitocondriale), riducendo l'energia.

Il mebendazolo può attraversare la barriera emato-encefalica, pertanto è attivo contro i gliomi e potenzia la chemioterapia e la radioterapia. Viene utilizzato in dosi raccomandate di 100-200 mg al giorno e alcuni studi e segnalazioni lo collegano a diversi tipi di cancro (polmone, colon, melanoma, glioblastoma, seno, rene, ovaie, tra gli altri). Il fenbendazolo ha attirato l'attenzione del pubblico per il suo utilizzo in un caso di cancro polmonare metastatico con remissione completa. Questi benzimidazoli contribuiscono anche a distruggere le cellule macrofagiche associate al tumore, alterando così il microambiente tumorale.

3. Considerazioni Generali sul Cancro e i Farmaci Antiparassitari

Sebbene questi farmaci siano antiparassitari, lo studio chiarisce che il cancro NON è una malattia parassitaria né è causato da parassiti. Gli effetti antitumorali sono dovuti a specifici percorsi biochimici nelle cellule tumorali, diversi dai loro classici meccanismi antiparassitari.

• In Sintesi:

  • Ivermectina: Regola la proliferazione, induce autofagia e apoptosi, modula il microambiente tumorale.

  • Benzimidazoli: Interferiscono con il citoscheletro cellulare, inibiscono le vie tumorali, bloccano il metabolismo energetico e possono attraversare la barriera emato-encefalica.

Entrambi i gruppi di farmaci offrono benefici nel contesto del cancro e possono essere utilizzati sinergicamente secondo le indicazioni cliniche.

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💉 Dosi, Durata e Protocolli (Secondo lo Studio Marik)

La durata d'uso non è specificata con una regola univoca, riflettendo la necessità di ulteriori ricerche cliniche.

Dosaggio Ivermectina

• Dose Mediana nello Studio: 5 mg/kg (circa 0,40 mg/kg nell'uomo), una dose inferiore al limite massimo consentito per l'uso sicuro.

• Utilizzo Potenziato: Fino a 1 mg/kg al giorno per periodi prolungati.

• Trattamento a Lungo Termine: Prove aneddotiche suggeriscono una dose giornaliera di 12-18 mg per trattamenti prolungati, considerata sicura dato il notevole record di sicurezza.

Dosaggio Mebendazolo e Simili

• Dose: 100-200 mg al giorno.

• Durata: Regimi continuativi di diversi mesi in modelli sperimentali e casi clinici.

Farmaco	Dose Mediana Nello Studio (Uomo)	Regime Suggerito (Aneddotico/Clinico)
Ivermectina	0,40 mg/kg (fino a 1 mg/kg/die)	12-18 mg/die a tempo indeterminato
Mebendazolo	N/A	100-200 mg/die in regimi continuativi

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📜 Introduzione Estesa e Meccanismi Dettagliati (Ivermectina)

L'Ivermectina è un farmaco antiparassitario macrolide ampiamente utilizzato. Satoshi Ōmura e William C. Campbell hanno ricevuto il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 2015 per la sua scoperta. La FDA l'ha approvata per uso umano nel 1978. Recentemente, ha dimostrato notevoli effetti antitumorali inibendo la proliferazione di varie cellule tumorali regolando molteplici vie di segnalazione.

Vie e Meccanismi Anticancro Dettagliati

Nel 1996, Didier et al. scoprirono che l'ivermectina può invertire la resistenza del tumore a più farmaci. Da allora, gli studi hanno rivelato che l'ivermectina esercita effetti antitumorali attraverso più bersagli, tra cui il canale del cloruro, la proteina PAK1, la segnalazione Akt/mTOR, i recettori P2X4/P2X7, il percorso WNTTCF, il dominio SIN3, l'elicasi NS3 DDX23 e i geni Nanog/Sox2/Oct4.

• Cancro al Seno e Wnt:

  • Inibisce la proliferazione di linee cellulari di cancro al seno attraverso l'inibizione del percorso Akt/mTOR per indurre l'autofagia.

  • Inibisce la proliferazione delle linee cellulari del tumore mammario canino bloccando il ciclo cellulare correlato all'inibizione del percorso Wnt.

  • L'inibizione del percorso Wnt ha promosso l'apoptosi in diversi tumori, inclusi i carcinomi del polmone, dello stomaco, della cervice, dell'endometrio, i melanomi e i gliomi.

• Carcinoma Mammario Triplo Negativo (TNBC): Sottotipo aggressivo e senza terapia clinicamente applicabile. Uno studio ha dimostrato che l'ivermectina compromette l'autorinnovamento clonogenico in vitro e inibisce la crescita e le metastasi bloccando il dominio di interazione SIN3.

• Autofagia e Apoptosi: L'effetto antitumorale si esplica attraverso il percorso dell'autofagia (ridotto dagli inibitori come clorochina) e l'apoptosi principalmente attraverso il percorso mitocondriale.

• Inibizione HSP27: La proteina da shock termico-27 (HSP27) supporta gli oncogeni. L'ivermectina inibisce la fosforilazione e la depolimerizzazione di HSP27, bloccando la segnalazione di sopravvivenza.

• Microambiente e Immunomodulazione: L'attività antitumorale agisce anche sul microambiente, riducendo le cellule staminali tumorali (MDSC e Treg) e sopprimendo l'azione dei TAM (macrofagi associati al tumore) che producono segnali citochinici aberranti (es. TGF-β). Regola positivamente l'espressione del gene soppressore del tumore p53.

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🔬 Mebendazolo/Fenbendazolo/Albendazolo: Meccanismi Anticancro Dettagliati

Il mebendazolo (MBZ), sviluppato originariamente per i vermi parassiti, agisce interrompendo fatalmente la formazione di microtubuli cellulari nelle cellule tumorali anomale durante la divisione.

Dettagli del Meccanismo

• Legame alla Tubulina: L'MBZ si lega al dominio legante la colchicina della tubulina e agisce attraverso meccanismi dipendenti e indipendenti da p53.

• Inibizione dei Fattori di Progressione: Inibisce la polimerizzazione della tubulina, l'angiogenesi, i percorsi pro-sopravvivenza, le metalloproteinasi della matrice e i trasportatori di proteine ​​multiresistenti ai farmaci.

• Cellule Staminali Tumorali (CSC): L'MBZ inibisce le CSC, un meccanismo essenziale per prevenire le metastasi.

• Metabolismo Energetico: Riduce la crescita e l'invasione cellulare tramite l'inibizione delle vie della glutaminolisi e della glicolisi. Agisce come inibitore della fosforilazione ossidativa mitocondriale (OXPHOS).

• Vie di Segnalazione: Riduce l'attività del percorso Hedgehog e modula il percorso MAPK per attivare l'apoptosi (inattiva Bcl-2, attiva le caspasi e il rilascio del citocromo c).

• Barriera Emato-Encefalica: L'MBZ può attraversare la BEE e rallentare la crescita del glioma, rendendo le cellule più suscettibili a chemioterapia e radioterapia convenzionali.

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📈 Tipi di Tumori Sensibili e Considerazioni sul Costo

Tipi di Cancro per i quali il Mebendazolo può essere utile

Una vasta gamma di tumori è sensibile ai benzimidazoli:

• Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule

• Carcinoma adrenocorticale

• Carcinoma colorettale

• Melanoma chemioresistente

• Glioblastoma multiforme

• Carcinoma del colon

• Leucemia

• Osteosarcoma/Sarcoma dei tessuti molli

• Carcinoma mammario (ER+ duttale invasivo)

• Carcinoma renale e ovarico

Dosaggio e Precauzioni Mebendazolo

• Dose Suggerita: 100-200 mg/die.

• Costo: Negli Stati Uniti il costo è elevato, ma è disponibile presso farmacie internazionali (es. India) a prezzi molto più accessibili.

• Sinergia: La combinazione di Ivermectina e Mebendazolo potrebbe avere un'attività antitumorale additiva o sinergica.

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